综述：BBSome：下丘脑能量稳态调节的关键组分

这篇综述系统阐述了BBSome蛋白复合物在代谢调控中的核心作用，特别聚焦于其通过调控瘦素受体（LepRb）、胰岛素受体（InsR）等膜蛋白运输影响下丘脑能量平衡的分子机制。文章创新性地揭示了BBSome缺陷通过线粒体动力学异常（DRP1依赖途径）和受体运输障碍（如5-HT2CR）导致肥胖和2型糖尿病（T2D）的双重病理机制，为Bardet-Biedl综合征（BBS）及相关代谢疾病提供了新的治疗靶点。

　　

引言

遗传学研究日益揭示中枢神经系统（CNS）在体重调控中的核心地位，其中下丘脑作为代谢整合中枢，通过协调自主神经、体液和行为适应维持能量平衡。Bardet-Biedl综合征（BBS）作为一种罕见的单基因肥胖模型，其典型特征——早发性严重肥胖，为探索代谢调控机制提供了独特视角。超过26个BBS相关基因中，BBS1（M390R突变）、BBS2和BBS10的变异占病例半数以上，这些基因变异在普通人群中也与肥胖易感性显著相关。

BBSome的组装与结构特征

BBSome是由8个BBS蛋白（BBS1/2/4/5/7/8/9/18）组成的"外套样"复合体，其组装呈现层级化特征：BBS2与BBS7形成基础框架，BBS9参与核心构建，最终由BBS5和BBS8完成组装。冷冻电镜解析的三维结构显示，BBSome分为头部（BBS2/7）、体部（BBS1/4/8/9/18）和尾部（BBS5）三个功能域。值得注意的是，BBS1的β-螺旋桨结构域作为中心支架，其M390R突变会破坏与BBS3-GTP的相互作用，这正是80% BBS1病例的致病机制。BBS分子伴侣复合物（BBScc，含BBS6/10/12）通过ATP依赖方式辅助BBSome组装，而BBS3（ARL6）作为膜定位开关，其GTP结合状态决定BBSome的纤毛定位效率。

多维度细胞功能网络

纤毛信号枢纽
作为纤毛内运输（IFT）的关键适配体，BBSome通过双向调控GPCRs（如SSTR3、MCHR1）的纤毛定位动态平衡。当BBSome缺陷时，激活的GPCRs（如磷酸化GPR161）因无法通过BBS3介导的逆向运输而异常累积，此时细胞通过纤毛尖端外泌体释放的"逃逸机制"维持纤毛蛋白稳态。

膜受体运输专家
突破性发现揭示BBS1直接结合瘦素受体（LepRb）胞内段，促进其膜定位。BBS10则通过稳定LepRb蛋白水平，双途径保障瘦素信号传导。在BBS1 M390R突变神经元中，LepRb膜定位减少50%，导致STAT3信号激活受阻，形成瘦素抵抗的分子基础。类似机制也存在于胰岛素受体（InsR）和5-HT_2CR的运输中，这些发现解释了BBS患者普遍存在的胰岛素抵抗现象。

线粒体质量控制
最新研究显示BBSome缺陷导致线粒体过度融合（长度增加2-3倍），这与DRP1^S637磷酸化水平升高导致的裂变抑制直接相关。在BBS1敲除下丘脑神经元中，表达持续激活的DRP1^S637A可逆转70%的线粒体形态异常，并意外改善InsR膜定位，揭示出线粒体动力学-受体运输的跨区室调控网络。

新兴功能疆域
BBSome还参与细胞迁移（通过CUL3/RhoA通路）、胞外囊泡（EVs）分泌和蛋白酶体功能调控。特别是在脂肪组织中，BBS4通过抑制PPARγ活性调节脂肪生成，而BBS12缺失导致前脂肪细胞异常增殖，这些发现为BBS相关脂肪组织增生提供了机制解释。

代谢调控的神经生物学基础

下丘脑神经环路特写
条件性敲除实验证实，神经元特异性BBS1缺失可重现全身性BBS小鼠的肥胖表型（体重增加35-40%）。其中：

• POMC神经元：BBSome缺陷导致POMC表达量下降50%，伴随显著贪食症
• AgRP神经元：能量消耗减少是主要致胖因素，表现为棕色脂肪UCP1表达降低40%
• SF1神经元：交感神经输出减弱，白色脂肪组织交感神经活性下降60%
• 多巴胺神经元：D1受体纤毛滞留导致运动活性降低30%

值得注意的是，瘦素受体神经元特异性敲除模型显示，贪食贡献肥胖程度的2/3，而能量代谢障碍贡献1/3。这些神经元亚群的特异性反应，共同构成BBS肥胖的"神经环路马赛克"。

外周组织的协同作用
虽然中枢调控占主导，但肝细胞BBSome缺失仍导致中度肥胖（体重增加20%）和脂肪肝，这与肝脏胰岛素信号障碍（Akt磷酸化减少65%）相关。内皮细胞BBSome缺陷则通过改变脂质代谢谱（LDL升高30%）加重代谢异常。相比之下，骨骼肌和脂肪组织的BBSome对全身代谢影响较小，显示出组织特异性功能分工。

转化医学启示

基于"受体运输障碍"理论开发的setmelanotide（黑皮质素受体激动剂）已成功用于BBS肥胖治疗，使患者体重平均降低10-15%。而针对线粒体动力学的新策略——如小分子DRP1激活剂，在动物模型中可逆转60%的代谢异常。这些进展为精准治疗BBS及相关代谢疾病提供了双轨制干预思路。

未来研究需深入探索：1）BBSome与内体分选复合体（ESCRT）的协作机制；2）不同BBS基因变异对线粒体-纤毛通讯的影响差异；3）基于患者iPSC衍生神经元的个性化治疗预测模型。这些方向将推动从分子解构到临床转化的完整研究闭环。