综述：黑皮质素系统发育和功能的性别二态性

这篇综述深入探讨了黑皮质素系统（melanocortin system）在能量稳态调控中的性别差异，重点解析了促黑皮素原（POMC）和阿黑皮素原相关肽（AgRP）神经元及其下游黑皮质素受体（MCRs）通路的性别特异性调控机制，揭示了其对代谢疾病（如肥胖、2型糖尿病）的差异化影响，为性别精准治疗提供理论依据。

　　

黑皮质素系统的核心组成与功能

黑皮质素系统是调控全身能量代谢的中枢网络，其核心组分包括下丘脑弓状核（ARH）中的POMC和AgRP神经元，以及广泛分布于脑区的黑皮质素受体（MCRs）。POMC神经元通过分泌α-MSH等神经肽激活MCRs，抑制食欲并促进能量消耗；而AgRP神经元作为拮抗剂，通过抑制MCRs增强摄食行为。这一双向调控机制在维持代谢平衡中至关重要。

性别差异的解剖与功能证据

近年研究发现，黑皮质素系统存在显著的性别二态性：

1. 神经元数量与活性：雌性动物ARH中POMC神经元数量更高，且对瘦素敏感性更强，而雄性AgRP神经元对饥饿信号的响应更显著。
2. 神经环路连接：雌性POMC神经元优先投射至腹内侧下丘脑（VMH），而雄性更多支配室旁核（PVN），导致能量消耗与食欲调控的性别差异。
3. 激素调控：雌激素通过ERα受体增强POMC神经元活性，而雄激素则促进AgRP介导的摄食行为，解释绝经后女性肥胖风险升高的现象。

代谢疾病中的性别特异性机制

黑皮质素系统的性别差异直接影响了代谢疾病的易感性：

• 肥胖：雄性更易出现AgRP介导的高脂饮食偏好，而雌性因POMC活性受损导致的肥胖常伴随胰岛素抵抗。
• 2型糖尿病：MCRs₄在雌性肝脏中的表达更高，可能通过糖异生途径调控血糖性别差异。
• 进食障碍：女性神经性厌食症患者中POMC神经元异常激活的比例显著高于男性。

临床转化与未来方向

当前代谢研究常忽视性别变量，导致动物实验结论难以直接应用于临床。未来需开发性别特异性干预策略，例如靶向ERα/POMC通路治疗女性绝经后代谢综合征，或通过抑制雄性AgRP活性改善肥胖相关炎症。深入解析性别二态性机制，将为精准医学提供新靶点。