基于多组学与临床验证的神经退行性疾病药物靶点发现与精准治疗策略

为解决神经退行性疾病治疗靶点不足的问题，研究人员通过GWAS、蛋白质组学及临床队列分析，揭示了CCR9+ T细胞在帕金森病中的作用，并验证了CDNF肽类似物HER-096的脑脊液渗透性，为靶向治疗提供新策略。

　　

神经退行性疾病领域长期面临治疗靶点稀缺和血脑屏障穿透难题。随着全球老龄化加剧，帕金森病(PD)等疾病的发病率持续攀升，但现有疗法仅能缓解症状，无法阻断疾病进展。更严峻的是，传统药物开发因血脑屏障的阻隔和疾病机制的复杂性屡遭失败。在这一背景下，欧洲多中心研究团队通过整合基因组学、蛋白质组学和临床药理学方法，探索了免疫调节和神经营养因子两条突破路径。

赫尔辛基大学和坦佩雷大学的研究人员利用全基因组关联分析(GWAS)和单细胞测序技术，首次发现CCR9+ T细胞在PD患者脑脊液中异常富集。通过构建转基因小鼠模型和体外血脑屏障模拟系统，团队证实抑制CCR9可减少神经炎症介质的释放。同期，Herantis Pharma公司开发的CDNF(脑多巴胺神经营养因子)肽类似物HER-096在I期临床试验中展现出70-80%的脑脊液生物利用度，其半衰期显著优于血浆参数。这些成果发表于《European Journal of Clinical Pharmacology》，为突破神经退行性疾病的治疗瓶颈提供了双重解决方案。

研究采用三大核心技术：1) 基于千人队列的GWAS结合HLA分型鉴定疾病相关SNP；2) 微流控血脑屏障模型评估药物渗透性；3) ¹¹C标记PET成像定量CCR9受体占有率。

【CCR9+ T细胞的神经毒性机制】
通过流式细胞术和ELISPOT检测，发现PD患者外周血CCR9+ T细胞分泌IL-6和TNF-α水平较健康对照升高3.2倍(P<0.001)。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，CCR9拮抗剂AZD7798使纹状体多巴胺神经元存活率提升58%。

【HER-096的药代动力学特征】
I期临床试验显示，300 mg皮下注射后HER-096脑脊液C_max达2.4 ng/mL，AUC_0-24h为29.5 h·ng/mL。值得注意的是，其在脑脊液的半衰期(12.3 h)较血浆(6.8 h)延长81%，提示存在组织滞留效应。

【临床转化潜力】
研究首次证实CCR9抑制剂与神经营养因子的协同效应：在6-OHDA损伤模型中，联合治疗使旋转行为改善率从单药的42%提升至79%。基于群体药代动力学模型预测，每周2次皮下注射可维持神经保护浓度。

这项研究的意义在于：1) 提出神经炎症-神经营养失衡的双靶点干预策略；2) HER-096突破传统大分子药物难以透过血脑屏障的限制；3) 为个体化给药提供PK/PD模型支持。值得注意的是，CCR9抑制可能影响肠道免疫监视，这提示未来需开展长期安全性追踪。随着II期临床试验的启动，这些发现或将重塑神经退行性疾病的治疗格局。