基于转移熵的几何网络分析揭示阿托伐他汀药代动力学瓶颈

本研究通过创新性地将转移熵(TE)与几何网络嵌入技术相结合，首次建立了从时间序列数据推导药代动力学网络潜在几何结构的方法体系。研究人员针对降脂药物阿托伐他汀(AS)的代谢网络，通过计算节点间信息传递的转移熵构建距离矩阵，采用谱图嵌入技术识别最优度量空间（欧几里得/双曲/球面），发现CYP3A4介导的ASL→ASLpOH/ASLoOH代谢反应因节点间远距离分布呈现显著瓶颈特征。这项发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》的研究为基于动力学的药代网络分析提供了新范式。

　　

心血管疾病作为全球首要死因，其关键诱因——动脉粥样硬化与血脂异常密切相关。阿托伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，虽能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，但其代谢过程中复杂的药物-药物相互作用(DDI)和个体差异导致的疗效波动始终是临床难点。传统药代动力学研究多依赖代谢酶活性测定或生理药代动力学模型(PBPK)，但难以直观识别代谢网络中的关键瓶颈环节。

意大利特伦托大学Paola Lecca团队创新性地将信息论与几何网络理论相结合，提出通过代谢物时间序列计算转移熵来构建网络距离矩阵的新方法。研究人员选取Bucher等报道的原代人肝细胞中阿托伐他汀及其6种代谢物（AS、ASL、ASpOH、ASoOH、ASLpOH、ASLoOH）的浓度动态数据，采用三次样条插值法(FMM)扩充时间序列。通过RTransferEntropy包计算两两节点间的转移熵TE_X→Y，将其量化为截锥体体积V=1/3π(r_X²+r_Xr_Y+r_Y²)h，其中半径r_X、r_Y通过TE时间导数或线性斜率绝对值确定，高度h反映节点间最优作用距离。

关键技术包括：(1)基于RTransferEntropy包的转移熵计算与统计验证（300次bootstrap，显著性阈值10%）；(2)通过Blumenthal-Schoenberg定理实现双曲/球面空间的等距嵌入；(3)采用Triangle法自动阈值识别半径r_X、r_Y和h*的临界值；(4)利用经典多维标度法(CMDS)验证欧几里得嵌入结果。

METHODOLOGY
研究构建的"转移熵-几何距离"转换模型显示，当TE_X→Y与TE_Y→X均显著非零时，截锥体体积V取两者之和。对个体1的数据分析发现，ASL→ASLpOH（V=0.00867±0.00173）和ASL→ASLoOH（V=0.00399±0.00148）的相互作用半径r_X分别为0.06732±0.01135和0.10725±0.01287，显著低于网络平均水平。

Results
应力分析显示欧几里得嵌入应力最低（个体1：0.07544），但考虑实验误差时双曲几何（曲率-1）更具鲁棒性。在庞加莱圆盘表示中，ASL节点靠近边缘的无穷远位置，与ASLpOH/ASLoOH的测地线距离分别为0.275789±1.83425和0.199065±3.85797（个体1），符合r_X<>_X^(threshold)、h*<>^(threshold)的瓶颈判定标准。

Discussion
该研究首次证实CYP3A4介导的ASL羟基化反应构成阿托伐他汀代谢的关键瓶颈，这与该酶受阿托伐他汀自身抑制的临床观察一致。方法学上突破性地实现了：①从易获取的时间序列数据反演网络几何结构；②通过双曲空间的无穷远节点直观识别瓶颈反应；③避免传统灵敏度分析所需的迭代计算。

研究局限性在于实验误差对距离矩阵的显著影响（如个体3中ASL→ASLoOH的Δh达2607.265753），未来需扩大样本量验证。该框架可扩展至其他药代网络分析，为优化给药方案、预测DDI提供几何拓扑学依据。正如作者强调："度量空间与网络动力学的内在关联性，使得潜在几何成为理解系统行为的新维度"。