基于主成分分析(PCA)的颗粒粒径分布研究：提升连续湿法制粒工艺理解的新策略

本研究针对连续制造(CM)中湿法制粒工艺参数与颗粒粒径分布(GSD)关系不明确的问题，采用主成分分析(PCA)对双螺杆湿法制粒(TSWG)数据开展多变量分析。通过解析d10/d50/d90值与尺寸分级的局限性，创新性地将GSD作为多变量数据集处理，揭示了液体添加位置等参数对粒径分布的深层影响，为连续制粒设备开发提供了增强型工艺理解(enhanced process understanding)的新范式。

　　

在制药行业向连续制造(continuous manufacturing, CM)转型的浪潮中，湿法制粒作为固体制剂生产的关键环节，其连续化实施面临巨大挑战。传统批次制粒的工艺参数与质量属性关系已相对明确，但转移到双螺杆湿法制粒(twin-screw wet granulation, TSWG)系统后，颗粒粒径分布(granule size distribution, GSD)的复杂变化规律成为制约工艺开发的瓶颈。当前主要依赖d₁₀/d₅₀/d₉₀等数值描述符的分析方法，难以捕捉非正态分布（如双峰分布）的完整信息，导致工艺理解(process understanding)存在显著缺口。

针对这一难题，Samuel R. Henson等研究者创新性地将化学计量学中的主成分分析(principal component analysis, PCA)引入GSD分析。通过将整个粒径分布曲线视为多变量数据集，PCA能够提取数据中的最大方差方向，其生成的载荷(loadings)可直观显示工艺参数影响的特定粒径区间，而得分(scores)则量化不同实验条件在降维空间的投影位置。这种方法不仅弥补了传统数值描述符的信息缺失，更能揭示参数改变导致的GSD形态变化机制。

研究团队采用动态图像分析(dynamic image analysis, DIA)实时获取TSWG颗粒数据，通过两个实验数据集验证PCA方法的有效性：第一个实验采用全因子设计比较顶部与底部液体添加位置的影响；第二个实验通过确定性筛选设计(definitive screening design)系统考察液体固比(L/S)、螺杆转速等四个参数的作用。关键创新在于将PCA载荷直接对应到粒径区间的物理解释，例如正载荷代表该粒径区间颗粒增多，而负载荷则表示减少。

在液体添加位置研究中，传统d值分析仅显示底部添加时d₅₀显著增大（p<0.05），而PCA则进一步揭示这种差异主要源于100-400μm区间颗粒的增多。尺寸分级分析也佐证了底部添加时合格颗粒(yield fraction)增加15%的现象。更值得注意的是，PCA成功识别出顶部添加时特有的双峰分布特征，这是传统方法无法捕捉的关键发现。

多参数筛选实验的结果更具启发性：当同时分析L/S、螺杆转速等参数时，传统方法得出的结论相互矛盾，而PCA通过PC1载荷明确显示工艺变化主要影响>500μm的大颗粒形成。这种解析能力使得研究者能够区分参数对粗细颗粒的不同作用机制，例如发现螺杆转速变化会同步改变大小颗粒比例，而L/S仅影响特定粒径区间的颗粒数量。

这项发表于《International Journal of Pharmaceutics》的研究，其核心价值在于建立了GSD多变量分析的新范式。通过PCA与数值描述符的互补使用，不仅提高了TSWG工艺开发的效率，更重要的是为连续制造设备的过程分析技术(process analytical technology, PAT)提供了更丰富的数据挖掘工具。从产业角度看，这种增强型工艺理解能显著缩短CM设备的开发周期，加速制药行业从批次生产向连续化生产的转型进程。研究揭示的"GSD形态-工艺参数"定量关系，也为后续建立基于人工智能的实时放行检测(real-time release testing, RTRT)系统奠定了理论基础。

在方法论层面，该研究的突破体现在三个方面：首先将化学计量学工具创新应用于物理属性分析，拓展了PCA在制药工程中的应用边界；其次建立了GSD载荷的标准化解释框架，使分析结果具有明确的工艺指导意义；最后通过实验设计验证了方法在不同场景（单参数比较与多参数筛选）的普适性。这些进展为解决CM实施过程中普遍存在的"数据丰富但信息贫乏"困境提供了示范性解决方案。

未来研究可沿着三个方向深入：将PCA与机器学习结合实现GSD的实时预测，探索不同处方体系下PCA模型的适用边界，以及开发集成多质量属性（如颗粒密度、孔隙率）的联合分析模型。这项研究揭示的"数据驱动型工艺开发"理念，很可能成为制药4.0时代过程开发的标准范式。