立方液晶纳米粒-可溶性微针系统协同递送甲氨蝶呤与环孢素增强银屑病治疗效果

针对银屑病治疗中甲氨蝶呤(MTX)和环孢素(CYS)系统毒性大、皮肤渗透差的问题，研究人员开发了立方液晶纳米粒(Cubosome)嵌入可溶性微针(DMNs)的协同递送系统。该体系通过SAXS确认立方相结构(晶格参数112.73 ?)，实现双药95%以上的包封率，经DMNs使皮肤渗透率提升至95%，动物实验显示半衰期延长4.6倍(MTX)和2.54倍(CYS)，显著降低PASI评分和IL-2/TNF-α表达，为银屑病靶向治疗提供新策略。

　　

银屑病作为一种困扰全球2-3%人口的慢性免疫性皮肤病，其特征性银屑样斑块背后，是角质形成细胞异常增殖与T细胞过度激活的恶性循环。传统药物甲氨蝶呤(MTX)和环孢素(CYS)虽能抑制这一过程，但高剂量带来的肝毒性、肾损伤等副作用让患者望而生畏。更棘手的是，增厚的角质层犹如铜墙铁壁，将大部分药物阻隔在皮肤表层。如何突破屏障实现精准打击，同时降低"伤敌一千自损八百"的副作用？JSS高等医学教育与研究学院的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究给出了创新答案——他们将纳米技术与微针技术巧妙结合，打造出"立方液晶纳米粒-可溶性微针"这一跨界武器。

研究团队首先采用自上而下法制备双药共载的立方液晶纳米粒，通过SAXS小角X射线散射确认其立方相结构（晶格参数112.73 ?），粒径121.6 nm的纳米颗粒携带着95.15%的MTX和92.41%的CYS，如同微型集装箱般保护药物稳定运输。这些纳米粒随后被组装进透明质酸为基质的可溶性微针阵列，当微针刺入皮肤后，不仅物理性突破角质层屏障，更在溶解过程中将药物精准释放至表皮和真皮层。

关键技术包括：1）采用LPS诱导的HaCaT细胞建立体外银屑病模型验证药物协同效应；2）SAXS和XRD表征立方液晶纳米粒结构特性；3）离体猪皮渗透实验评估微针递送效率；4）咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型进行PASI评分和细胞因子检测。

剂量和时间依赖性细胞毒性
通过测定IC₅₀值发现，健康HaCaT细胞对MTX和CYS的耐受浓度显著高于银屑病模型所需治疗剂量，证实了治疗方案的安全性。LPS刺激实验显示1.5-10 ng/mL可成功建立炎症模型，而MTX+CYS组合展现出剂量依赖的协同抗炎效果。

立方液晶纳米粒的特性
优化后的纳米粒不仅具有理想的粒径(121.6 nm)和分散性(PDI 0.13)，其负电性(-21.12 mV)有利于皮肤吸附。XRD显示药物结晶度降低，暗示更好的溶解性。在pH 7.4和5.5条件下72小时缓释达94%，完美适配银屑病皮肤的酸碱环境。

透皮递送与药代动力学
离体实验显示微针使双药皮肤渗透率飙升至95%，远超传统制剂。体内药动学更为惊艳：与口服相比，DMNs将MTX和CYS的半衰期分别延长4.6倍和2.54倍，达峰时间(T_max)延迟10.07倍和8.14倍，实现长效血药浓度维持。

体内治疗效果
在咪喹莫特诱导的小鼠模型中，微针治疗组PASI评分显著改善。免疫组化显示IL-2和TNF-α表达量骤降，ELISA检测证实炎症因子水平恢复正常，表皮增厚和免疫浸润现象明显缓解。

这项研究的突破性在于将两种老药通过创新递送系统焕发新生。立方液晶纳米粒如同"智能集装箱"，既保护药物又控制释放节奏；可溶性微针则化身"特洛伊木马"，带领药物突破皮肤防线。这种组合不仅解决银屑病治疗中"透皮难、毒性大"的痛点，更开创了纳米-微针协同递送的新范式。正如通讯作者K. Pramod强调的，该平台技术可扩展至其他需要皮肤靶向的联合治疗方案，为慢性皮肤病治疗带来革命性改变。专利申报中的"抗银屑病微针贴片"已展现出临床转化潜力，或将改写银屑病治疗格局。