巴西真实世界研究：Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor三联疗法治疗儿童囊性纤维化的疗效与安全性评估

本研究针对囊性纤维化（CF）患儿治疗需求，通过巴西国家参考中心的真实世界队列分析，评估CFTR三联调节剂ETI的疗效与安全性。结果显示，ETI显著改善患儿体重Z值（p=0.046/0.018）、降低汗氯浓度52.8 mmol/L（p<0.001），并减少肺部急性加重（p<0.001）和抗生素使用。该研究为LMICs（中低收入国家）CFTR靶向治疗提供了重要循证依据。

　　

囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种由CFTR基因突变导致的致命性遗传病，全球每2500名新生儿中就有1例发病。这种疾病最残酷之处在于，患者从出生起就面临进行性肺功能衰竭和营养不良的威胁。尽管传统治疗（如胰酶替代疗法和气道清理）已将患者平均生存期延长至30岁左右，但在巴西等中低收入国家（LMICs），患儿的临床结局仍显著落后于发达国家。

转机出现在CFTR调节剂时代。由elexacaftor（ELX）、tezacaftor（TEZ）和ivacaftor（IVA）组成的三联疗法ETI，通过协同修复缺陷的CFTR蛋白功能，成为首个覆盖90%CF患者的靶向药物。然而，这种"特效药"在儿科人群、尤其是资源有限地区的真实疗效如何？巴西库里蒂巴联邦大学医院（CHC-UFPR）的研究团队在《Jornal de Pediatria》发表的研究，首次给出了拉丁美洲的答案。

研究团队采用前瞻性观察结合回顾性数据收集的方法，对39例6-18岁CF患儿（平均11.7岁）进行长达17个月的随访。关键技术包括：使用WHO Z值评估生长参数，库仑法测定汗氯浓度，JAEGER Vyntus?肺功能仪采集FEV₁数据，并通过标准化咽拭子培养监测铜绿假单胞菌定植。所有患者均携带至少1个p.Phe508del突变（除1例特殊基因型外），30.8%曾使用过lumacaftor/ivacaftor双联疗法。

结果部分揭示多项突破性发现：

有效性结果

• 生长参数：治疗3个月后体重Z值提升0.16（p=0.046），6个月提升0.26（p=0.018），绝对体重增长达3.7kg（p<0.001）。虽然身高Z值未达统计学差异，但绝对身高增长3.6cm（p<0.001），提示ETI可能逆转CF特有的生长迟滞。
• 汗氯浓度：19例完成复查的患者汗氯值从93.2骤降至40.4 mmol/L（p<0.001），部分患儿甚至达到正常水平（<30 mmol/L），直接证实ETI对CFTR离子通道功能的修复作用。
• 呼吸系统改善：尽管仅10例获得可靠肺功能数据，FEV₁中位数仍提升6个百分点。更令人振奋的是，肺部急性加重（PEx）年发生率下降69.3%，抗生素使用减少66.7%（均p<0.001）。

微生物学与安全性

• 病原体清除：铜绿假单胞菌阳性率从43.6%锐减至5.1%，暗示ETI可能打破"感染-炎症"恶性循环。
• 肝毒性监测：仅碱性磷酸酶（ALP）出现暂时性升高（Δ67.5 U/L，p=0.011），无临床显著肝损伤病例。25.6%患儿报告呼吸道分泌物增多，这恰恰是CFTR功能恢复的"甜蜜负担"。

在讨论环节，作者特别强调三个划时代意义：首先，ETI使巴西患儿体重Z值首次实现统计学显著增长，这对长期营养不良的CF群体堪称里程碑。其次，汗氯浓度43.3%的降幅与欧美临床试验高度一致，证明基因治疗在资源受限地区同样可靠。最后，研究揭示的"剂量-效应关系"（如6个月疗效优于3个月）为长期用药策略提供依据。

值得注意的是，这项研究也暴露出中低收入国家的特殊挑战：仅48.7%患儿完成汗氯复查，25.6%获得肺功能数据，凸显基层医疗检测能力的不足。而1例非p.Phe508del突变患儿的成功治疗案例，则促使学界反思现行基因型准入标准的合理性。

正如研究者所言："当一名12岁患儿告诉我，他停药1个月后重新听到自己咳嗽的声音时，我们意识到，ETI带来的不仅是数字变化。"这项研究不仅填补了拉丁美洲CFTR调节剂证据的空白，更用真实世界数据证明：在基因治疗时代，地理边界不应成为生命希望的界限。