综述：泛素样蛋白级联中E1酶的分子编排：动态与特异性的新见解

这篇综述系统阐述了E1激活酶在泛素(Ub)/泛素样蛋白(Ubl)级联反应中的分子机制，重点解析了其结构动态变化、底物特异性调控及与E2结合的特异性机制，涵盖8类E1酶（如UBA1/UBA6/SAE等）的催化循环、构象重排和进化关联，并探讨了E1抑制剂（如MLN-4924/TAK-243）在癌症治疗中的应用前景。

　　

泛素样蛋白级联的守门人：E1酶的分子芭蕾

经典E1酶的精密编排

作为泛素-蛋白酶体系统的第一环，E1酶通过ATP依赖的多步反应激活泛素(Ub)或泛素样蛋白(Ubl)。以UBA1为例，其结构如同左手：泛素折叠域(UFD)为拇指，第二催化半胱氨酸域(SCCH)为手指，第一催化半胱氨酸域(FCCH)为小指，而腺苷化域(AAD/IAD)构成掌心。这种结构通过"开放-闭合"构象转换实现功能——SCCH旋转124°将催化半胱氨酸(Cys603)推向Ub腺苷酸，形成硫酯键。有趣的是，焦磷酸(PPi)释放触发构象变化，而局部PPi和AMP浓度反向调节反应速率，形成精妙的反馈控制。

UBA6则打破常规，可同时激活Ub和FAT10。其SCCH域存在肌醇六磷酸(InsP₆)结合口袋，通过稳定"开放"构象抑制酶活。这种调控可能解释为何UBA6活性仅为UBA1的50%，体现了细胞内代谢物对E1活性的精细调控。

异源二聚体的变奏曲

SUMO和NEDD8的E1采用异源二聚体形式。SAE1/SAE2复合体中，锌指模体通过四个半胱氨酸稳定结构，而NAE1/NAE2的FCCH域异常扩展，与NEDD8形成3350?²的庞大界面。NEDD8特异性关键取决于其Ala72与NAE2疏水口袋的匹配——将Ub的Arg72突变为Ala即可被NAE激活，揭示了底物识别的分子密码。

非经典E1的简约美学

非经典E1以结构精简著称。UBA5仅400余个氨基酸，却通过反式结合机制激活UFM1：一个亚基的C端延伸(含UIS序列)结合另一亚基的腺苷化域，诱导交叉环(Cys250)解螺旋实现催化。ATG7更突破常规，其N端域(NTD)替代UFD招募E2(ATG3/ATG10)，通过"鸟翼状"二聚体结构，以反式机制转移ATG8/ATG12。这种简约设计为自噬机制提供了关键驱动力。

从细菌到人类：E1的进化之旅

细菌防御系统Cap2-DcnD02复合体揭示了E1的远古原型。这个E1-E2融合蛋白能激活非Ubl底物CD-NTase，其结构与ATG7-ATG3复合体惊人相似，暗示真核Ubl系统可能起源于细菌抗噬菌体机制。特别值得注意的是，Cap2的"翼下"结合模式与ATG7如出一辙，为蛋白质修饰系统的进化提供了活化石证据。

靶向E1的治疗曙光

基于E1结构的抑制剂开发取得突破。MLN-4924通过模拟NEDD8-腺苷酸共价结合NAE，特异性阻断Cullin蛋白的neddylation；COH000则捕捉SAE构象动态，通过结合SCCH域隐秘口袋使酶"冻结"。TAK-243更展现广谱抑制能力，对UBA1/NAE/UBA7等均有纳摩尔级亲和力。这些进展为癌症（如骨髓增生异常综合征）、自身炎症性疾病（如VEXAS综合征）提供了新治疗策略。

未解之谜与未来方向

尽管取得重大进展，E1领域仍存在诸多谜题：UBA6如何区分Ub和FAT10？ATG7为何能特异性激活两个不同Ubl？原核生物中是否存在更多非经典激活系统？随着冷冻电镜技术的进步，这些问题的解答将推动我们对细胞调控网络的认知边界，并为精准医疗开辟新路径。