IL-6/JAK/STAT3/FOSL1信号轴异常激活诱导Joubert综合征相关疾病肾异常的机制研究

本研究针对Joubert综合征相关疾病(JSRD)患者CEP290基因突变导致肾囊肿的机制难题，通过构建非洲爪蟾模型，发现IL-6/JAK/STAT3/FOSL1信号轴异常激活是诱发肾小管扩张的关键通路。研究人员采用基因敲降、RNA-seq和药物干预等手段，证实JAK抑制剂鲁索替尼和转录因子FOSL1调控可改善病理表型，为JSRD肾病变提供了新的治疗靶点。

　　

在遗传性纤毛病领域，Joubert综合征相关疾病(JSRD)因其多系统受累特征备受关注。约30%患者伴随致命性肾异常，尤其是表现为肾囊肿的肾单位肾痨(NPH)，但CEP290基因突变如何导致肾病变仍是未解之谜。更棘手的是，目前除透析和肾移植外，NPH缺乏特异性治疗方案。这一临床困境促使研究人员探索CEP290缺陷诱发肾囊肿的分子机制。

来自名古屋市大学的研究团队创新性地采用非洲爪蟾胚胎模型，通过形态寡核苷酸敲降xCEP290成功模拟了人类JSRD的肾表型。研究发现CEP290缺陷会导致纤毛异常伸长和肾小管扩张，类似患者肾囊肿特征。通过RNA-seq分析发现IL-6/JAK/STAT3信号通路显著激活，而临床用于常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的托伐普坦能改善这一表型。进一步实验揭示JAK1/2抑制剂鲁索替尼可抑制STAT3磷酸化并缓解肾小管扩张，证实该通路的核心作用。

研究最突破性的发现是确定了转录因子FOSL1的下游关键地位。通过构建激素诱导型xFOSL1-GR融合蛋白，研究人员首次证实FOSL1过表达足以诱发肾小管扩张，而抑制其功能可逆转CEP290缺陷导致的病理改变。单细胞RNA-seq数据还显示FOSL1在人类胎儿肾远端小管和集合管细胞中特异性表达，强化了其临床相关性。

关键技术方法包括：非洲爪蟾胚胎显微注射技术、全胚胎免疫荧光染色、高通量RNA测序分析、基于人类胎儿肾单细胞图谱的生物信息学分析等。

【Pronephric tubule was dilated in xCEP290-depleted embryonic kidney】
CEP290敲降胚胎出现水肿和原肾小管扩张，伴随纤毛伸长。人类CEP290 mRNA回补可逆转表型，证实模型特异性。

【The treatment of tolvaptan improved dilated pronephric tubule】
ADPKD临床药物托伐普坦能改善肾小管扩张但不影响纤毛长度，提示其作用靶向囊肿形成而非纤毛结构。

【IL-6/JAK/STAT3 signaling is a candidate signaling】
RNA-seq揭示IL-6/JAK/STAT3通路基因显著上调，qPCR验证IL-6、FOSL1等关键分子表达变化。

【Inhibition of JAK activity recovered dilated pronephric tubule】
鲁索替尼处理降低STAT3酪氨酸705位点磷酸化，证实该通路功能相关性。

【Transcription factor FOSL1 functions downstream】
激素诱导型xFOSL1过表达直接诱发肾小管扩张，而EnR-xFOSL1抑制结构可挽救CEP290缺陷表型。

这项研究首次阐明CEP290缺陷通过IL-6/JAK/STAT3/FOSL1信号轴诱发肾病变的完整机制，具有重要转化价值：一方面为JSRD肾异常提供了新的诊断标志物，另一方面提示已获批的JAK抑制剂和托伐普坦或可拓展应用于NPH治疗。研究还创新性地将FOSL1确立为肾囊肿治疗的新靶点，为开发特异性药物开辟了道路。

值得注意的是，研究发现纤毛伸长与囊肿形成可能通过不同通路调控，这解释了为何托伐普坦仅改善部分表型。未来研究需在哺乳动物模型中验证这一机制，并探索CEP290缺陷激活IL-6信号的具体分子开关。该成果发表于《Journal of Biological Chemistry》，为纤毛病与炎症通路的交叉研究提供了范式转变。