免疫检查点抑制剂治疗晚期不可切除黑色素瘤的"药物假期"策略：CR/PR/SD患者停药后的长期疗效与再治疗响应分析

本研究针对晚期黑色素瘤患者免疫治疗(ITH)最佳疗程未定的临床难题，探索了抗PD-1治疗获得CR/PR/SD后实施计划性药物假期(drug holidays)的可行性。结果显示停药后3年无进展生存率(PFS3)达65%，CR组达72.3%，再治疗客观缓解率(ORR)58.9%，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗格局。然而随着临床经验的积累，一个关键问题浮出水面：当患者获得临床缓解后，究竟需要持续治疗多久？持续给药带来的经济毒性、免疫相关不良事件(irAEs)与患者生活质量问题，与潜在的过早停药风险形成尖锐矛盾。这种"治疗持续时间困境"在抗PD-1/PD-L1疗法中尤为突出，因为其独特的"免疫记忆"效应可能使疗效延续至停药之后。

波兰玛丽亚·斯克沃多夫斯卡-居里国家肿瘤研究所领衔的团队在《Targeted Oncology》发表了一项开创性研究，首次在真实世界环境中系统评估了抗PD-1治疗获得完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的晚期黑色素瘤患者，实施计划性药物假期(drug holidays)的长期结局。这项涉及222例患者的多中心研究揭示：获得CR的患者停药后3年无进展生存率高达72.3%，即使疾病进展后重新启用免疫治疗，仍能获得58.9%的客观缓解率，颠覆了传统"持续给药直至进展"的治疗范式。

研究人员采用前瞻性-回顾性混合设计，纳入2016-2024年间接受抗PD-1单药或联合CTLA-4治疗的不可切除III/IV期黑色素瘤患者。关键入选标准包括：持续6个月以上治疗、达到RECIST 1.1定义的CR/PR/SD、无剂量限制性毒性。通过国家报销计划数据库统一采集数据，采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析多重生存终点：从治疗开始(OS1/PFS1)、最佳缓解时(OS2/PFS2)、停药后(OS3/PFS3)到再治疗后(OS4/PFS4)的生存曲线。

结果解读

患者特征与停药前治疗
研究队列中42.8%达到CR，27.9%PR，29.3%SD。值得注意的是，66.2%为BRAF阴性患者，81.1%为IV期疾病。中位治疗26个月后进入药物假期，60.4%患者接受≥24个月治疗。3年PFS1率达90.8%，证实基线人群对免疫治疗高度敏感。

药物假期生存分析
中位随访63个月的关键发现：

• 停药后中位PFS3未达到，3年PFS3率整体65%，CR组显著优于SD组(72.3% vs 54.9%，HR=2.07)
• 5年OS3率79.3%，69.4%患者截至分析时仍保持无治疗生存
• 治疗≥24个月患者未显示PFS3优势(p=0.637)，但OS显著延长(HR=3.52)

再治疗响应
68例进展患者中，39例重启抗PD-1治疗显示：

• ORR达58.9%，中位PFS4为11.2个月
• 41%患者再治疗后达到CR，其中13%为初始CR者
• 药物假期持续时间不影响再治疗响应(p=0.875)

讨论与意义
该研究首次在真实世界中验证：对于免疫治疗敏感型黑色素瘤，获得深度缓解(尤其是CR)后实施药物假期是可行策略。记忆CD8⁺T细胞介导的持续抗肿瘤效应，解释了停药后仍能维持长期疾病控制的免疫学基础。

临床实践启示有三：

1. CR患者是药物假期最佳候选，其3年无治疗生存率超70%
2. 再治疗高响应率(58.9%)为疾病进展提供安全网
3. 治疗持续时间(≥24个月)与OS相关但非PFS预测因子

这项研究为全球黑色素瘤治疗指南的修订提供了关键证据，同时提出了"治疗免费生存期"(Treatment-Free Survival, TFS)的新概念。未来需结合液体活检(如ctDNA)和PET-CT等动态监测手段，进一步优化药物假期的实施时机。