基于纳米颗粒的甲硫氨酸与AICAR共递送系统通过调控肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫应答

本研究针对肿瘤微环境(TME)免疫抑制及T细胞耗竭难题，开发了表面修饰PD-1抗体的HSA纳米颗粒(Met/Ai-NP@PD-1)，共载甲硫氨酸和AICAR。该体系通过靶向递送代谢调节剂，显著降低CD4+ T细胞PD-1表达并增强Th1免疫应答，为肿瘤免疫治疗提供了新型代谢-免疫协同调控策略。

　　

癌症治疗领域正面临着一个关键矛盾：虽然免疫疗法通过激活T细胞等免疫效应机制展现出巨大潜力，但肿瘤微环境(TME)中复杂的代谢竞争和免疫抑制信号严重限制了其疗效。特别是CD4⁺ T细胞的功能耗竭，已成为制约免疫治疗效果的主要瓶颈。更棘手的是，传统给药方式难以实现TME的精准调控，而系统性代谢干预又可能引发严重副作用。这些挑战促使科学家们寻求能够同时解决代谢失衡和免疫抑制的创新递送系统。

针对这一科学难题，延世大学的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表了一项突破性研究。他们设计了一种基于人血清白蛋白(HSA)的纳米颗粒(Met/Ai-NP@PD-1)，创新性地将代谢调节剂甲硫氨酸(Methionine)和AMPK激动剂AICAR共载于纳米颗粒中，并在表面修饰PD-1抗体实现靶向递送。该系统通过"代谢-免疫"双重调控机制，显著增强了CD4⁺ T细胞的抗肿瘤功能，为克服肿瘤免疫治疗抵抗提供了新思路。

研究采用的关键技术包括：人血清白蛋白纳米颗粒的制备与表征技术、PD-1抗体表面修饰技术、流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、小鼠黑色素瘤(B16F10)和结肠癌(MC38)模型评估等。实验使用C57BL/6J和Rag1^-/-小鼠，所有操作均经延世大学动物伦理委员会批准。

【Intratumoral treatment with methionine has better tumor control ability than systemic treatment】
通过比较不同给药方式，研究发现瘤内注射甲硫氨酸比静脉给药更能有效抑制肿瘤生长。流式分析显示，瘤内治疗组肿瘤中CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润显著增加，且PD-1表达降低，证实局部代谢干预可改善TME免疫状态。

【Discussion】
讨论部分深入阐释了该研究的三大创新点：首先，Met/Ai-NP@PD-1通过HSA的gp60受体靶向性和PD-1抗体引导实现TME精准递送；其次，甲硫氨酸通过维持H3K79me2依赖的AMPK表达阻止CD4⁺ T细胞耗竭；再者，AICAR通过AMPK/p38 MAPK/GSK-3β通路抑制Treg细胞的免疫抑制功能。这种多靶点协同作用使肿瘤抑制效果显著优于单一疗法。

结论部分强调，该研究首次将代谢干预(甲硫氨酸)与免疫检查点调控(AICAR)整合于单一纳米平台，通过重编程TME代谢 landscape 和增强T细胞功能，实现了"1+1>2"的抗肿瘤效果。这种策略不仅为克服当前免疫治疗耐药性提供了新方案，其模块化设计更为其他代谢-免疫联合疗法的开发提供了范式。研究获得韩国国家研究基金会(NRF)多项资助支持，具有明确的临床转化前景。

作者贡献显示，Ye Gu和Bao Loc Nguyen共同完成了主要实验和论文撰写，Jong Oh Kim和Jae-Hoon Chang担任通讯作者指导研究设计。声明无利益冲突，所有数据均可重复验证。这项来自亚洲研究团队的工作，标志着纳米递送系统在肿瘤免疫代谢调控领域取得了重要进展。