靶向缺氧介导的化疗免疫抵抗：新型TDOi-Pt(IV)前药通过抑制核STING1-AhR-CIN通路逆转鼻咽癌耐药性

针对鼻咽癌(NPC)患者因缺氧诱导的化疗免疫抵抗问题，研究人员设计了一种新型TDOi-Pt(IV)杂合前药TDOi-DN604。该药物通过阻断TDO（色氨酸-2,3-双加氧酶）和核STING1（干扰素基因刺激蛋白1）激活的AhR-CIN（芳烃受体-染色体不稳定性）通路，显著逆转顺铂耐药性，并在体内外实验中展现出抑制肿瘤生长、促进凋亡等效果，为耐药性NPC的联合治疗提供了新策略。

　　

鼻咽癌(NPC)作为头颈部常见的恶性肿瘤，其治疗面临两大难题：一是多数患者确诊时已属晚期并伴随转移，二是铂类化疗后极易产生耐药性。更棘手的是，肿瘤缺氧微环境会进一步加剧这种耐药性，形成所谓的"化疗免疫抵抗"现象。这种抵抗与STING1蛋白的异常定位密切相关——当STING1从内质网-高尔基体中间区室(ERGIC)转移到细胞核时，会通过激活芳烃受体(AhR)和染色体不稳定性(CIN)通路，最终导致治疗失败。

针对这一难题，东南大学等机构的研究人员创新性地设计了一种杂合前药TDOi-DN604。这种药物巧妙地将色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂与Pt(IV)前药结合，通过"双管齐下"的作用机制：一方面抑制TDO减少犬尿氨酸(Kyn)产生，另一方面阻断核STING1-AhR-CIN通路。研究采用CNE2/cDDP耐药细胞株和HY-SCC-7/cDDP小鼠模型，通过流式细胞术、免疫印迹等技术证实，该药物能显著提高ERGIC STING1水平，同时降低核STING1表达，从而逆转缺氧诱导的耐药性。

主要技术方法
研究采用逐步递增顺铂浓度法构建CNE2/cDDP耐药细胞株；通过克隆形成实验评估缺氧对细胞增殖的影响；利用流式细胞术检测细胞周期阻滞和凋亡；采用Transwell实验分析侵袭转移能力；通过检测线粒体膜电位(MMP)和活性氧(ROS)水平评估氧化应激状态；使用免疫印迹分析STING1、AhR等关键蛋白表达。

研究结果

1. 缺氧加剧顺铂耐药：CNE2/cDDP细胞在缺氧条件下IC₅₀值显著升高，克隆形成能力增强，证实缺氧是耐药的重要诱因。

2. TDOi-DN604的逆转机制：药物处理显著降低核STING1水平，抑制AhR-TLS（跨损伤合成）-CIN通路激活，同时增加ERGIC STING1定位，恢复免疫监视功能。

3. 体内外抗肿瘤效应：在HY-SCC-7/cDDP小鼠模型中，TDOi-DN604治疗组肿瘤体积缩小约60%，且显著降低肺转移灶数量，效果优于单药治疗。

4. 线粒体功能障碍诱导：药物通过破坏线粒体功能，导致MMP下降和ROS累积，最终触发caspase-3依赖性凋亡。

结论与意义
该研究首次揭示核STING1-AhR-CIN轴是NPC化疗免疫抵抗的核心机制，而TDOi-DN604通过空间重编程STING1分布（从核向ERGIC转移）实现耐药逆转。这种"一箭双雕"的设计策略——既靶向代谢酶TDO又调控STING1定位，为实体瘤的联合治疗提供了新思路。论文发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》，其创新性在于将金属药物与前药设计、免疫调节和表观遗传调控相结合，为临床解决铂类耐药问题提供了潜在解决方案。