基于预活化硫醇化聚合物的纳米颗粒开发及其在黏膜药物递送中的增效机制研究

本研究针对亲水性药物跨黏膜屏障递送效率低的难题，开发了含预活化硫醇（thiomers）的聚丙烯酸（PAA250）纳米颗粒（NPs）。通过比较高反应性PAA250-Cys-MNA NPs与低反应性PAA250-Cys-NAC NPs的性能，发现后者在厚黏液层中的穿透深度提升2.2倍，药物递送量增加1.8倍，为不同黏膜部位（如眼表/口腔vs.胃肠道）的靶向递送提供了新策略。

　　

在药物递送领域，黏膜给药因其非侵入性和患者依从性高而备受青睐，但黏液层的复杂结构却成为药物吸收的"天然屏障"。黏液层由95%水分和5%黏蛋白构成，其厚度和组成因部位而异：眼表和口腔的黏液层薄而疏松，胃肠道的黏液层则厚且致密。更棘手的是，黏液层中的黏蛋白通过半胱氨酸残基形成网状结构，既能捕获外来颗粒，又因"不流动水层"阻碍药物渗透。传统聚合物如聚丙烯酸（PAA）虽能增强黏附，但普通硫醇化聚合物（thiomers）易在pH>5时氧化失活，导致药物滞留时间缩短。

为解决这一难题，泰国Thammasat大学的研究团队创新性地将预活化硫醇技术应用于纳米颗粒系统，研究成果发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》。他们选用荧光标记物钙黄绿素（calcein）作为模型药物，通过离子凝胶法制备了三种纳米颗粒：基础型PAA₂₅₀ NPs、高反应性预活化硫醇PAA₂₅₀-Cys-MNA NPs和低反应性PAA₂₅₀-Cys-NAC NPs。关键技术包括：1）通过EDAC/NHS催化将硫醇配体共价偶联至PAA骨架；2）采用动态光散射表征粒径（180-190 nm）和Zeta电位（-28至-33 mV）；3）运用Transwell?模型模拟不同厚度黏液层渗透。

【材料与方法】
研究团队选用平均分子量250 kDa的聚丙烯酸（PAA₂₅₀）作为聚合物基质，通过羧基活化将L-半胱氨酸（Cys）与6-巯基烟酸（MNA）或N-乙酰半胱氨酸（NAC）接枝，形成两种预活化硫醇衍生物。硫醇含量测定显示改性后聚合物含硫量达697.97 μmol/g，证实成功构建预活化结构。

【结果与讨论】
稳定性测试表明所有制剂在7天内保持稳定，包封率6-10%。在模拟薄黏液层的试管实验中，高反应性PAA₂₅₀-Cys-MNA NPs凭借快速释放巯基吡啶离去基团，与黏液糖蛋白形成密集二硫键网络，适合眼表/口腔等薄黏液区域（渗透深度比基础型高1.2倍）。而低反应性PAA₂₅₀-Cys-NAC NPs因NAC离去基团释放缓慢，能穿透至厚黏液层深部（达基础型2.2倍），使药物扩散至上皮的距离缩短40%。Transwell?实验进一步证实，后者跨黏液递药量较前者提升25%。

该研究首次系统比较了不同反应活性预活化硫醇在纳米递药系统中的性能差异，为精准设计黏膜递药系统提供了理论依据。第一作者Kesinee Netsomboon指出：高反应性制剂适用于需快速黏附的临床场景（如滴眼液），而低反应性制剂更适合胃肠道等厚黏液环境。这种"反应活性可编程"的设计思路，为突破生物屏障递药提供了新范式，尤其对胰岛素等大分子亲水性药物的口服递送具有重要参考价值。