Teclistamab治疗既往接受BCMA靶向治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的多中心真实世界研究：美国多发性骨髓瘤免疫治疗联盟成果

本研究针对BCMA靶向治疗(BCMA-DT)后复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者缺乏有效治疗方案的临床难题，通过美国13家医疗中心385例患者的真实世界数据，首次系统评估了Teclistamab在这一特殊人群中的疗效与安全性。研究发现尽管既往BCMA-DT暴露患者客观缓解率(ORR)为48.7%略低于未暴露组(61.5%)，但间隔8.7个月以上再接受Teclistamab可显著延长无进展生存期(PFS达8.1个月)，为临床序贯治疗策略提供了关键循证依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤领域，多发性骨髓瘤(MM)的治疗近年来因B细胞成熟抗原(BCMA)靶向疗法的出现而迎来革命性突破。然而随着抗体药物偶联物(ADC)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和双特异性抗体(BsAb)等BCMA靶向治疗(BCMA-DT)的广泛应用，一个新的临床难题浮出水面——当患者对这些创新疗法产生耐药后，后续治疗选择极其有限。更棘手的是，由于注册临床试验通常排除这类患者，医生们缺乏可靠的循证医学依据来指导临床决策。

美国多发性骨髓瘤免疫治疗联盟的Danai Dima等学者在《Blood Cancer Journal》发表的重要研究，首次通过大规模真实世界数据填补了这一空白。这项涵盖13个顶尖医疗中心、385例复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的回顾性分析，系统评估了首个获批的BCMA×CD3双特异性抗体Teclistamab在BCMA-DT经治人群中的表现。研究特别聚焦于既往接受过不同形式BCMA-DT（包括belantamab mafodotin、idecabtagene vicleucel等）患者的治疗间隔、疗效相关性等关键问题。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2024年4月30日前至少接受过1次Teclistamab全剂量治疗的RRMM患者。通过美国移植与细胞治疗学会(ASTCT)标准评估细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，依据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准判定疗效。采用最大化选择秩统计法确定关键时间截点，Cox比例风险模型进行多因素分析。

患者特征与治疗暴露

研究纳入的193例BCMA-DT经治患者代表极高危人群：中位既往7线治疗、42%为五药难治、61%伴高危细胞遗传学异常。既往BCMA-DT类型分布具有典型性：51%仅接受过CAR-T（80%为ide-cel）、24%仅接受ADC、19%接受过两种疗法序贯治疗。值得注意的是，14%患者在末次BCMA-DT后3个月内即启用Teclistamab，为评估治疗间隔影响提供独特视角。

安全性特征

Teclistamab在BCMA-DT经治人群的安全性令人鼓舞：任何级别CRS发生率56%（仅1.5%≥3级），ICANS发生率12%（3%≥3级），与未暴露组无显著差异。血液学毒性方面，仅3级以上血小板减少在暴露组有升高趋势(11% vs 7%)，但30天非复发死亡率两组相当(11% vs 13%)，证实序贯BCMA靶向治疗的安全性可控。

疗效结果

尽管BCMA-DT经治组ORR(48.7% vs 61.5%)和中位PFS(4.6 vs 8.2个月)数值上低于未暴露组，但多因素分析显示既往BCMA-DT暴露并非独立预后因素(p=0.057)。深入分析揭示关键现象：以CAR-T作为末次BCMA-DT的患者疗效最优(ORR 51%)，而既往接受过BsAb者响应最差(ORR 12.5%)。通过最大化选择秩统计法确定的8.7个月治疗间隔截点具有重要临床意义——间隔超过此阈值的患者PFS显著延长(8.1 vs 2.5个月)。

讨论与意义

这项研究为BCMA靶向治疗失败后的策略选择提供了三级循证依据：首先证实Teclistamab在BCMA-DT经治人群仍能诱导近半数患者缓解，且安全性良好；其次揭示治疗间隔的关键作用，建议临床优先考虑间隔8-9个月以上的序贯治疗；最后发现不同BCMA-DT类型对后续治疗响应存在异质性，为精准治疗决策提供参考。这些发现不仅支持将Teclistamab纳入BCMA-DT失败后的标准治疗选择，更提示需要进一步探索耐药机制（如T细胞耗竭或BCMA抗原丢失）以优化治疗策略。