GSDME介导的小胶质细胞焦亡在多发性硬化症中加剧脱髓鞘和神经炎症：人类与铜宗诱导小鼠模型的机制解析

来自多机构的研究团队针对多发性硬化症(MS)中脱髓鞘的分子机制展开研究，通过人类样本和铜宗(CPZ)诱导小鼠模型，首次揭示gasdermin E(GSDME)通过caspase-3介导的小胶质细胞焦亡加剧神经炎症和髓鞘损伤。该研究证实GSDME缺失可改善运动缺陷并促进髓鞘再生基因(Cybb、Cd74)表达，为神经炎症性疾病提供了新的治疗靶点。

　　

髓鞘损伤作为多发性硬化症(MS)的核心病理特征，其背后机制一直备受关注。最新研究发现，中枢神经系统(CNS)病灶中异常激活的gasdermin E(GSDME)蛋白在小胶质细胞内发生显著切割，这种切割现象与铜宗(CPZ)诱导的脱髓鞘小鼠模型中的运动功能障碍高度相关。基因敲除实验显示，Gsdme缺陷小鼠不仅运动协调性改善，其髓鞘保留率和少突胶质细胞存活率也显著提升。

机制层面，caspase-3/GSDME信号轴驱动的细胞焦亡形成恶性循环：一方面促进疾病相关小胶质细胞(DAMs)的促炎基因表达，另一方面通过抑制自噬通路阻碍髓鞘碎片清除。转录组分析揭示，GSDME缺失可下调Cybb、Cd74等髓鞘再生相关基因的表达。体外实验进一步证实，抑制GSDME能增强小胶质细胞的"清道夫"功能——其自噬小体对髓鞘碎片的吞噬效率提升近2倍。

这项研究首次在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中验证了GSDME的促病变作用，为靶向细胞焦亡的神经保护策略提供了理论依据。特别值得注意的是，caspase-3抑制剂对GSDME活化的阻断效果，暗示了现有抗凋亡药物在神经退行性疾病中的潜在新用途。