CAND1通过促进Mob1b泛素化降解调控心肌细胞增殖与心脏再生

来自中国的研究人员针对成年哺乳动物心脏再生能力受限的难题，发现Cullin相关蛋白CAND1通过调控SCFFBXW11复合物介导的Mob1b K48-多聚泛素化降解（K108位点），抑制Hippo信号通路，显著促进幼年及成年小鼠心肌梗死后的心肌细胞增殖和心脏功能恢复。该研究为心脏再生治疗提供了新靶点。

　　

Cullin相关且去neddylation化蛋白1（CAND1）被揭示为心脏再生的关键调控因子。这项突破性研究显示，在幼年（7日龄）和成年（8周龄）小鼠中，心脏特异性过表达CAND1能缩小心肌梗死面积、改善心功能，并显著促进心肌细胞增殖。相反，敲除CAND1会抑制新生小鼠心尖切除后的再生能力。

质谱分析证实，CAND1通过促进Cullin1、FBXW11（F-box/WD重复结构域蛋白11）与Mob1b（细胞周期激酶激活因子1b）形成复合体，加速SCF^FBXW11介导的Mob1b泛素化降解。值得注意的是，泛素化修饰特异性地发生在Mob1b第108位赖氨酸（K108），并通过泛素蛋白第48位赖氨酸（K48）形成链式连接。基因敲除实验证明，清除Mob1b可部分逆转CAND1缺失导致的心脏再生障碍，并改善成年小鼠心梗后心功能。

更令人振奋的是，CAND1同样能促进人诱导多能干细胞来源心肌细胞（iPSC-CMs）的增殖。这些发现不仅揭示了CAND1-FBXW11-Mob1b轴通过K48连接的多聚泛素化途径调控Hippo信号通路的新机制，更为临床心脏再生治疗提供了创新策略——通过靶向调控蛋白质稳态来唤醒成年心脏的再生潜能。