碳青霉烯类抗生素预授权制度的长期效果：一项跨越20年的中断时间序列研究揭示医院感染控制新策略

为解决碳青霉烯类抗生素滥用导致的耐药危机，日本佐贺大学医院通过20年中断时间序列分析(ITS)，证实预授权制度能显著降低碳青霉烯类抗菌药物使用密度(AUD)(β1=-0.367/100患者日，p=0.002)，且未增加医院获得性菌血症死亡率。该研究为长期抗菌药物管理(AMS)提供了关键循证依据，发表于《Journal of Hospital Infection》。

　　

在抗生素耐药性日益严峻的全球背景下，碳青霉烯类抗生素作为"最后防线"药物，其滥用导致的耐药问题尤为突出。世界卫生组织(WHO)早在2011年就将"抗击耐药性"作为世界卫生日主题，日本也在2016年将"合理使用抗菌药物"纳入国家行动计划。然而，尽管预授权制度自2010年起被证实可有效控制碳青霉烯类使用，但长期效果评估一直缺失。更令人担忧的是，随着碳青霉酶(包括丝氨酸型和金属型β-内酰胺酶)的蔓延，耐药菌株导致的死亡率和医疗支出持续攀升，形成恶性循环。

日本佐贺大学医院的研究团队在《Journal of Hospital Infection》发表了一项历时20年的里程碑式研究。该团队采用中断时间序列分析(Interrupted Time-Series, ITS)方法，对比了2004-2005年(基线期)与2006-2023年(干预期)的碳青霉烯类抗菌药物使用密度(Antimicrobial Use Density, AUD)，同时监测了医院获得性菌血症死亡率和耐药菌流行趋势。研究特别关注了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐美罗培南铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等关键耐药菌株的变化规律。

关键技术方法
研究团队建立了感染病(ID)医师主导的会诊制度，自2006年起实施碳青霉烯类处方预授权。通过电子病历系统收集静脉用碳青霉烯类(包括美罗培南、多尼培南等5种)的AUD数据，计算定义为抗生素克数/限定日剂量(DDD)每100患者日。采用STATA 15.1进行ITS分析，评估干预前后的水平变化(β₂)和趋势变化(β₃)。同时监测医院菌血症28天死亡率，并通过Spearman秩相关分析AUD与耐药菌流行率的关系。

研究结果

3.1 碳青霉烯类消耗水平与趋势
ITS分析显示干预后碳青霉烯类AUD中位数从1.01降至0.35/100患者日(p<0.001)。水平变化(β₂)达-0.367/100患者日(95%CI: -0.131至-0.603)，趋势变化(β₃)为-0.014/100患者日(p=0.048)，表明预授权制度产生了即时且持续的效果。

3.2 医院获得性菌血症死亡率
干预后菌血症28天死亡率中位数为13.45%，与历史数据(休克患者52%，非休克患者26%)相比显著改善。重要的是，死亡率与碳青霉烯类AUD无相关性(ρ=-0.06, p=0.862)，证明严格管控未损害患者预后。

3.3 特定病原体菌血症相关性
MRSA菌血症频率与AUD呈中度正相关(ρ=0.46, p=0.039)，而嗜麦芽窄食单胞菌菌血症(ρ=-0.01)和念珠菌血症(ρ=-0.20)无显著关联，提示碳青霉烯类对MRSA的选择压力更明显。

3.4 耐药率变化
最引人注目的发现是碳青霉烯类AUD与耐药率的高度相关性：MRSA(ρ=0.77)、耐美罗培南铜绿假单胞菌(ρ=0.85)和鲍曼不动杆菌(ρ=0.80)均呈极强正相关(p均<0.001)。相反，头孢曲松耐药大肠杆菌(ρ=-0.79)和肺炎克雷伯菌(ρ=-0.63)与AUD呈负相关，反映社区与医院耐药机制的差异。

结论与意义
这项跨越20年的研究首次证实，碳青霉烯类预授权制度能长期维持抗菌药物合理使用，且不会增加医院感染死亡率。研究揭示了碳青霉烯类使用与特定耐药菌(尤其是非发酵革兰阴性菌)的剂量-反应关系，为"精准管控"策略提供了靶点。值得注意的是，日本特有的头霉素类(如头孢美唑)对ESBL(超广谱β-内酰胺酶)产菌的疗效，可能是碳青霉烯类减量而死亡率不升的关键因素。该研究为WHO抗菌药物管理(AMS)指南提供了最高等级的时间序列证据，证明在配备专业感染病团队的教学医院，长期预授权制度是实现"耐药菌零增长"目标的可行策略。