新型2-硫代-1,3-噻唑烷-4,5-二酮衍生物的细胞毒活性及分子模拟研究：基于草酰胺功能化的N-亲核体构建策略

本研究针对抗癌药物开发需求，通过2-硫代-1,3-噻唑烷-4,5-二酮与N-亲核体的开环反应，高效构建10种草酰胺功能化酰肼衍生物（78-95%收率），其中4种化合物显示抗癌活性。结合分子对接和动力学模拟（MD），揭示化合物3j作为8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）的高效选择性抑制剂作用机制，为靶向抗癌药物设计提供新思路。

　　

在抗生素耐药性加剧和抗癌药物需求迫切的背景下，含硫杂环化合物的开发成为药物化学研究热点。2-硫代-1,3-噻唑烷-4,5-二酮（2-thioxo-1,3-thiazolidine-4,5-dione）作为1967年即被报道的经典结构，其N-烷基/芳基衍生物虽合成方法成熟，但功能化应用长期局限于Wittig反应。更关键的是，这类含草酰胺单元的化合物如何通过理性设计实现生物活性调控，特别是针对DNA修复关键靶点8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）的作用机制尚不明确。

苏莱曼德米雷尔大学的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表的研究中，创新性地将N-取代2-硫代噻唑烷二酮作为构建模块，与酰肼/氨基甲酸酯类N-亲核体反应，开发出10种2-酰肼基-2-氧代乙酰胺衍生物（3a-j），并通过分子对接和分子动力学模拟（MD）阐明其与OGG1的相互作用机制。该研究不仅解决了传统合成方法条件苛刻、步骤繁琐的问题，更通过多学科交叉策略揭示了硫杂环化合物靶向DNA修复通路的新机制。

研究采用核磁共振（¹H/¹³C NMR）、高分辨质谱（HRMS）和红外光谱（IR）进行结构表征，通过体外抗癌活性筛选发现3a-j中4个化合物具有显著细胞毒性。针对活性化合物，采用Autodock工具进行OGG1（PDB: 1YQR）和16S rRNA甲基转移酶（KsgA）的分子对接，随后通过GROMACS软件进行100 ns分子动力学模拟验证结合稳定性。

合成与结构表征
通过2-硫代噻唑烷二酮（1a-b）与酰肼/氨基甲酸酯（2）的室温开环反应，10分钟内高效构建草酰胺骨架。光谱分析发现22-42%产物存在亚胺-醇式互变异构现象，反应机制证实NH₂亲核进攻环上2-位羰基引发开环，最终通过CS₂消除形成目标产物。

抗癌活性与靶点验证
体外实验显示化合物3d、3f、3h和3j对多种癌细胞系具有抑制作用。分子对接表明所有化合物与OGG1活性口袋的Phe45、Gly42等残基形成氢键，其中3j结合能最低（-9.8 kcal/mol）。对比分析发现化合物对OGG1的选择性高于KsgA，这与天然抗生素negamycin等通过16S rRNA起效的机制形成有趣对比。

分子动力学模拟
100 ns轨迹分析显示3j-OGG1复合物均方根偏差（RMSD）稳定在0.2 nm，结合自由能计算（MM-PBSA）证实其强结合主要来自范德华力（-45.6 kJ/mol）和静电作用（-28.3 kJ/mol）。关键相互作用包括3j的草酰胺氧原子与OGG1催化中心Lys249形成稳定氢键网络。

该研究通过"合成-活性-模拟"三位一体策略，首次阐明2-硫代噻唑烷二酮衍生物通过OGG1抑制发挥抗癌作用的分子机制。特别值得关注的是化合物3j展现的双重特性：既保持天然抗生素的酰肼骨架特征，又通过草酰胺单元实现靶向DNA修复酶的精准调控。这种将传统杂环化学与现代计算机辅助药物设计相结合的研究范式，不仅为开发OGG1特异性抑制剂提供先导化合物，更拓展了含硫构建模块在理性药物设计中的应用边界。研究揭示的OGG1-KsgA选择性差异机制，可能为克服抗生素耐药性提供新思路。