基于机器学习和药物重定位策略的肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂预测模型开发与应用

本研究针对糖尿病治疗中α-葡萄糖苷酶抑制剂开发效率低下的问题，通过整合机器学习(QSAR)与药物重定位策略，利用DrugBank数据库筛选，建立了基于ECFP4指纹的预测模型。研究发现2D描述符和ECFP4分子表征优于3D描述符，并通过分子对接和动力学模拟验证了五种潜在抑制剂，为快速发现新型抗糖尿病药物提供了高效计算框架。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂作为控制餐后高血糖的关键药物，其开发面临重大挑战。现有抑制剂如阿卡波糖存在疗效局限和肠道降解问题，而传统药物发现方法又存在耗时长、成本高的缺陷。更令人担忧的是，既往定量构效关系(QSAR)研究多局限于有限化合物系列，导致模型预测范围狭窄。这些困境促使研究者们寻求更高效的解决方案。

南非医学研究委员会生物信息学单位等机构的研究人员开展了一项创新研究，通过整合机器学习与药物重定位策略，成功建立了高性能的α-葡萄糖苷酶抑制剂预测模型。这项发表在《In Silico Pharmacology》的研究表明，基于ECFP4指纹的随机森林模型展现出最优预测性能，并成功从DrugBank数据库中筛选出五种潜在抑制剂，为糖尿病药物开发提供了新思路。

研究采用PubChem数据库中1082个具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物，经严格筛选后保留626个用于模型构建。关键技术包括：(1)使用PaDEL软件计算2D/3D分子描述符和ECFP4指纹；(2)采用随机森林和支持向量机算法构建QSAR模型；(3)通过十折交叉验证和独立测试集评估模型性能；(4)对DrugBank数据库进行虚拟筛选；(5)运用分子对接和150ns分子动力学模拟验证候选药物。

【数据集准备与分子表征】研究团队从PubChem获取1082个化合物，经数据清洗后保留626个建立模型。通过pIC₅₀阈值5.69(对应IC₅₀ 2.04μM)将化合物分为活性(22%)和非活性(78%)两类。t-SNE可视化显示2D描述符和ECFP4能更好区分活性化合物，为后续建模奠定基础。

【模型开发与评估】研究比较了三种分子表征(2D、3D描述符和ECFP4)构建的模型性能。结果显示ECFP4指纹模型表现最优，其马修斯相关系数(MCC)达0.88，ROC-AUC为0.98±0.02。学习曲线分析证实该模型训练充分且无过拟合。

【虚拟筛选与验证】应用最佳模型筛选DrugBank数据库，发现五种潜在抑制剂，包括二氢阿卡波糖和潮霉素B等。分子动力学模拟显示这些化合物与α-葡萄糖苷酶结合稳定，其中阿泊拉霉素(DB04626)的结合自由能(-36.34 kcal/mol)优于阿卡波糖(-23.29 kcal/mol)。

这项研究通过创新性地结合机器学习与药物重定位策略，成功突破了传统QSAR研究的局限性。研究证实ECFP4分子表征在预测α-葡萄糖苷酶抑制活性方面具有显著优势，为类似靶点的药物发现提供了重要参考。特别值得注意的是，发现的五种候选药物中，阿泊拉霉素等氨基糖苷类抗生素展现出良好的结合特性，这为抗生素老药新用治疗糖尿病开辟了新途径。虽然仍需实验验证，但该研究建立的计算框架显著提高了药物发现效率，对解决糖尿病这一全球健康挑战具有重要意义。未来研究可进一步扩大化合物库规模，并探索多靶点协同抑制策略，以开发更高效的抗糖尿病药物。