基于等温滴定量热法的难溶性药物分配/结合平衡增溶机制：热力学解析与生物树状大分子载体应用

本研究针对难溶性药物（PHT/GSF/IBU）的生物利用度瓶颈，通过等温滴定量热法（ITC）解析了八烯基琥珀酸修饰树状生物大分子（OS-DLB）与泊洛沙姆338（PLX）协同增溶的热力学机制。研究发现OS-DLB对疏水性药物IBU的增溶效果最优（ΔHsol=-12.6 kJ/mol），其多重弱相互作用可克服水分子氢键网络；PLX通过调节OS-DLB微环境极性，显著提升中间疏水性药物GSF的增溶效率。该研究为基于热力学参数的精准制剂设计提供了新范式。

　　

在药物研发领域，难溶性药物的生物利用度提升始终是制剂科学家面临的"阿喀琉斯之踵"。据统计，约40%的上市药物和90%的候选化合物因水溶性差导致临床疗效受限。传统增溶策略如无定形固体分散体虽能暂时提高溶解度，却常伴随物理稳定性问题。更关键的是，学界对增溶过程的热力学本质认知仍存在"盲区"——正如Hvidt所言："非极性分子水溶液的热力学性质如同黑箱"。

为解决这一难题，美国普渡大学研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表创新研究。该工作以三种典型难溶性药物（抗癫痫药苯妥英PHT、抗真菌药灰黄霉素GSF和解热镇痛药布洛芬IBU）为模型，采用八烯基琥珀酸修饰的树状生物大分子（OS-DLB）为载体，结合等温滴定量热法（Isothermal Titration Calorimetry, ITC）这一"分子相互作用天平"，首次从热力学角度揭示了生物树状大分子增溶的分子机制。

研究采用三大关键技术：1）ITC释放实验协议（release protocol），通过预载药OS-DLB纳米复合物稀释过程监测溶质转移热力学；2）生物树状大分子修饰技术，利用植物糖原纳米颗粒（phytoglycogen）表面OS基团构建非极性微环境；3）热熔挤出（HME）制备生物树状固体分散体（BDSD），保持药物结晶状态的同时提升溶解性能。

【Results】部分的重要发现包括：

1. Enthalpy of Solubilization by OS-DLB
   ITC数据显示药物增溶存在显著"疏水性梯度"：IBU（log γ=4.2）的溶解焓变（-12.6 kJ/mol）远超GSF（-5.3 kJ/mol）和PHT（-1.8 kJ/mol）。这表明OS-DLB的C₈烷基链与IBU的疏水基团产生多重弱相互作用（范德华力、疏水作用），足以抵消水分子氢键网络（OH????O）的破坏能。

2. PLX的协同增效机制
   泊洛沙姆338（Poloxamer 338, PLX）对GSF展现出独特"极性适配"效应：其聚氧乙烯链可动态调节OS-DLB微环境极性，使GSF分子与载体烃链的相互作用能提升47%，溶解度增幅达300%。而对极性最强的PHT，PLX的修饰作用微乎其微。

3. 熵驱动主导过程
   热力学分解显示，所有模型的ΔG_sol均为负值（IBU:-15.2 kJ/mol），但熵贡献（TΔS）占比达68-72%，印证了"疏水效应"的本质——非极性分子聚集主要源于水分子有序化熵增，而非溶质间吸引力。

【Conclusions】部分指出，该研究建立了"载体极性-药物疏水性"定量关系模型，突破传统试错法局限。特别值得注意的是，OS-DLB对IBU的增溶能力与浓度呈线性相关（R²=0.98），这为精准剂量设计提供可能。研究者强调，PLX的"分子调谐器"作用启示了组合载体开发新思路：针对中等疏水性药物（log γ 3.5-4.0），可通过共溶剂精确调控载体微环境极性以实现增效。

这项研究的意义不仅在于阐明了生物树状大分子增溶的热力学本质，更开创了"基于ITC参数反向设计载体"的新范式。正如论文所述："理解溶质-载体相互作用的热力学指纹，可使制剂开发从经验主义走向理性设计"。该成果对改良型新药（505(b)(2)）开发具有特殊价值，为攻克肿瘤靶向制剂、蛋白药物递送等领域的溶解度壁垒提供了方法论基础。