氮芥类糜烂性毒剂的急性毒性再评估：基于多模型计算机模拟的HN-1、HN-2与HN-3毒性机制解析

本研究针对氮芥类化学战剂（NMs）急性毒性数据不足的问题，通过STopTox、ADMETlab等定性模型和TEST、ProTox-III等定量工具，系统评估了HN-1/2/3的经口、经皮和吸入毒性。研究发现HN-2吸入毒性最强（LC50 0.324 mg/L），HN-3经皮毒性最显著（LD50 2.98 mg/kg），揭示了乙撑亚胺基团（-N(CH2CH2Cl)2）为关键毒效团，为化学威胁防控提供了计算毒理学依据。

　　

在化学威胁评估领域，氮芥类化合物（HN-1、HN-2、HN-3）作为兼具军事和医疗用途的双重特性物质，其毒性机制研究长期存在数据缺口。这些二战时期开发的烷基化剂（alkylating agents）虽已转化为抗癌药物，但作为潜在化学战剂（CWA）仍构成安全威胁。传统动物实验面临伦理和成本限制，而历史毒性数据（如White等1963年pH对HN-2毒性影响研究）的可靠性也需验证。

波兰雅盖隆大学Maciej Noga团队在《Archives of Toxicology》发表研究，首次采用多模型计算机模拟策略，整合6种定性预测工具和8种定量模型，全面评估氮芥类的急性毒性谱。通过识别乙撑亚胺基团（ethylenimine moieties）这一关键毒效团（toxicophores），证实HN-2吸入暴露最具危险性（理论致死浓度t-LC₅₀ 0.052 mg/L），而HN-3皮肤接触毒性远超硫芥子气。该研究为化学武器防御提供了无需动物实验的风险评估新范式。

关键技术方法包括：1）使用STopTox和ADMETlab进行定性毒性分类；2）通过TEST和ProTox-III预测半数致死量（LD₅₀/LC₅₀）；3）采用QSAR Toolbox进行跨物种毒性外推；4）基于2-氯三乙胺等结构类似物进行模型验证；5）应用Allometric Scaling实现大鼠-人毒性数据转换。

定性预测结果
STopTox模型以89-99%置信度将三类氮芥统一判定为剧毒物质，ADMETlab显示HN-3经口毒性概率达99.4%。所有模型均锁定-N(CH₂CH₂Cl)₂为DNA烷基化的核心结构单元。

定量毒性分析
ProTox-III给出最保守的LD₅₀预测（1 mg/kg），而QSAR Toolbox显示HN-3经皮LD₅₀仅2.98 mg/kg，验证了Sharma等2009年动物实验结论。值得注意的是，不同模型对HN-1的口服毒性预测差异达4倍（TEST 9.73 mg/kg vs CATMoS 2.27 mg/kg），反映算法依赖性。

暴露途径比较
吸入毒性呈现显著梯度：HN-2（0.324 mg/L）>HN-3（0.549 mg/L）>HN-1（1.73 mg/L），与化合物挥发性呈负相关。经皮毒性则呈现HN-3>HN-1>HN-2的独特排序，提示氯原子数量并非毒性唯一决定因素。

讨论与意义
该研究揭示了计算机毒理学在评估遗留化学武器中的独特价值：1）证实HN-2作为吸入威胁的优先防控地位；2）发现氮芥类与硫芥子气的毒性差异源于分子柔性；3）提出模型间变异（如VEGA与Percepta的LD₅₀差异达3倍）可通过共识方法优化。尽管存在训练集局限（如缺乏HN-1吸入数据），这种多模型交叉验证策略大幅降低了单一算法的系统误差，为《化学武器公约》履约监测提供了经济高效的评估工具。未来需结合类器官实验验证预测结果，并扩展至慢性毒性评估领域。