综述：血红蛋白E/β地中海贫血的分子遗传学及最新治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了Hb E/β-地中海贫血（TDT）的分子机制与临床管理进展。重点探讨了匹配家族供体（MFD）造血干细胞移植（HSCT）的根治性价值，以及羟基脲、沙利度胺等口服疗法和靶向无效造血、HbF诱导剂、基因治疗等新策略，为这类占全球重症地贫50%的疾病提供多维度诊疗视角。

　　

分子遗传学特征
Hb E/β-地中海贫血由β-地中海贫血等位基因与血红蛋白E（Hb E）共遗传导致。Hb E作为一种结构性变异体（Glu26Lys），其合成效率显著降低，形成特殊的"地中海贫血性血红蛋白病"病理基础。全基因组关联研究揭示，该病临床表现的高度异质性与遗传修饰因子（如BCL11A、KLF1等转录调控因子）和环境因素（如疟疾流行区选择压力）的复杂交互作用相关。

现有治疗策略
匹配家族供体（MFD）异基因造血干细胞移植（HSCT）仍是目前唯一根治性标准方案，其5年无病生存率可达90%以上。对于无合适亲属供者患者，匹配无关供体（MUD）和单倍体相合移植技术的优化（如移植后环磷酰胺应用）使生存率提升至75%-85%。

药物干预进展
羟基脲通过诱导γ-珠蛋白表达提升胎儿血红蛋白（HbF）水平，可使30%-50%患者减少输血需求。沙利度胺则通过促进红细胞系祖细胞分化和抗氧化应激发挥疗效。值得注意的是，这两种口服药物联合使用时表现出协同效应，部分患者甚至实现输血独立性。

前沿治疗方向
靶向无效造血的药物（如luspatercept）通过抑制TGF-β超家族信号通路改善红细胞成熟障碍。表观遗传调控剂（地西他滨等）和基因编辑技术（CRISPR-Cas9靶向BCL11A增强子）在提升HbF表达方面展现出突破性潜力。基于慢病毒载体的基因治疗已完成Ⅱ期临床试验，可实现β-珠蛋白基因的稳定补偿表达。

临床管理挑战
铁过载管理仍是移植非依赖方案的核心问题，新型口服铁螯合剂（deferasirox）与心肌特异性MRI监测技术的结合显著改善了患者预后。个体化治疗策略的制定需综合考虑基因型-表型相关性、并发症谱系（如肺动脉高压、骨质疏松）和经济可及性等多重因素。