AIMP3通过调控甲硫氨酰-tRNA合成酶编辑活性维持心脏稳态的分子机制

本研究揭示了AIMP3在心脏稳态维持中的关键作用。研究人员通过构建心肌细胞特异性AIMP3敲除小鼠模型，发现AIMP3缺失会导致致死性心肌病。机制研究表明，AIMP3通过调控MetRS对同型半胱氨酸(Hcy)的编辑活性而非影响其氨酰化功能，从而防止Hcy积累导致的氧化应激、蛋白聚集和线粒体功能障碍。该研究为心血管疾病治疗提供了新靶点，论文发表于《Nature Cardiovascular Research》。

　　

心脏作为人体最重要的器官之一，其功能维持依赖于精确的蛋白质合成调控。在蛋白质合成过程中，氨基酸-tRNA合成酶(ARS)扮演着关键角色，负责将氨基酸连接到对应的tRNA上。在哺乳动物中，9种ARS与3种辅助蛋白(AIMP1-3)共同形成多酶合成酶复合体(MSC)，这个分子枢纽不仅参与蛋白质合成，还在非翻译依赖的信号传导中发挥作用。然而，关于AIMPs在器官生理学中的作用，特别是AIMP3在心脏功能维持中的具体机制，目前知之甚少。

AIMP3(又称EEF1E1)被认为在MSC中锚定甲硫氨酰-tRNA合成酶(MetRS)，并通过调控翻译起始和延伸来影响蛋白质合成。MetRS是MSC中的关键酶，负责将甲硫氨酸(Met)连接到起始tRNA(tRNA^iMet)和延伸tRNA(tRNA^eMet)上，同时还参与同型半胱氨酸(Hcy)的编辑活动以确保翻译保真性。高同型半胱氨酸血症已被证实是心血管疾病的独立危险因素，但其损伤心脏的具体机制尚未完全阐明。

为解决这一科学问题，来自俄亥俄州立大学和布朗大学的研究团队在《Nature Cardiovascular Research》发表了重要研究成果。研究人员构建了心肌细胞特异性AIMP3条件性敲除小鼠模型(A3cKO)，发现AIMP3缺失会导致致死性心肌病。令人意外的是，MetRS的亚细胞定位、氨酰化效率以及整体蛋白质合成在A3cKO模型中均未受影响，这表明病理机制另有原因。进一步研究发现，AIMP3对MetRS的同型半胱氨酸编辑活性至关重要，AIMP3缺失导致Hcy积累，进而引发活性氧(ROS)产生、蛋白聚集、线粒体功能障碍、自噬和最终细胞死亡等一系列病理过程。

研究采用了多项关键技术方法：1)构建心肌细胞特异性AIMP3条件性敲除小鼠模型；2)通过超声心动图评估心脏功能；3)采用尺寸排阻色谱分析蛋白质复合体组成；4)利用电子顺磁共振波谱检测ROS水平；5)通过LC-MS/MS进行蛋白质组学分析；6)使用流式细胞术分析细胞死亡和线粒体自噬。

AIMP3在心脏中对压力敏感且对生存至关重要
研究发现AIMP3在衰竭心脏中表达升高。通过构建心肌细胞特异性AIMP3敲除小鼠，研究人员证实AIMP3缺失会导致小鼠在45天内死亡。心脏功能评估显示A3cKO小鼠出现明显的心功能不全，表现为射血分数降低和心室腔扩大。分子标记分析显示心肌细胞应激标志物表达上调，呈现典型的心力衰竭特征。

AIMP3缺失诱导病理性心脏重构
A3cKO小鼠表现出明显的心脏病理重构，包括心肌细胞长度增加和宽度减小，形成偏心性重构的形态特征。心脏应激标志物Nppa、Nppb和Acta1表达上调，Myh7相对于Myh6的优势表达模式进一步证实了心脏衰竭表型。此外，A3cKO心脏还表现出明显的炎症浸润和纤维化。

AIMP3缺失不影响全局蛋白质合成但影响Hcy编辑
通过尺寸排阻色谱分析发现，AIMP3缺失并不影响MetRS在MSC中的定位。令人意外的是，tRNA^iMet和tRNA^eMet的氨酰化效率以及全局蛋白质合成在A3cKO心脏中均未受影响。然而，AIMP3敲除显著降低了MetRS对Hcy的编辑活性，导致心脏组织中Hcy积累，但循环Hcy水平未受影响。

AIMP3缺失诱导ROS、蛋白聚集、自噬、线粒体功能障碍和细胞死亡
研究发现Hcy处理可显著诱导心肌细胞ROS产生。AIMP3敲除细胞表现出明显的ROS升高、蛋白聚集和自噬标志物(p62、BAG3、BECLIN-1、ATG12和LC3-II)表达上调。线粒体功能分析显示A3cKO心脏中线粒体氧消耗率受损。最终，AIMP3缺失导致细胞死亡，主要表现为坏死而非凋亡。在心脏组织中，AIMP3缺失同样导致蛋白聚集、自噬激活和细胞死亡标志物增加。

这项研究揭示了AIMP3在维持心脏稳态中的全新机制。不同于先前认为AIMP3主要通过调控蛋白质合成发挥作用的观点，本研究证实AIMP3通过特异性调控MetRS的编辑活性而非氨酰化功能来维持心脏稳态。AIMP3缺失导致Hcy积累，进而引发氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白稳态失衡等一系列病理过程，最终导致心肌细胞死亡和心力衰竭。这一发现不仅拓展了我们对MSC功能复杂性的认识，也为心血管疾病治疗提供了新的潜在靶点。特别值得注意的是，该研究将AIMP3与同型半胱氨酸代谢联系起来，为理解高同型半胱氨酸血症导致心脏损伤的分子机制提供了重要线索。

研究还提出了若干值得深入探讨的科学问题：AIMP3如何精确调控MetRS的编辑活性？在不同心脏损伤模型中AIMP3是否发挥保护作用？其他AIMP家族成员是否具有类似功能？这些问题的解答将进一步丰富我们对蛋白质合成质量控制与心脏疾病关系的理解。