Loeys-Dietz综合征亚型特异性主动脉易感性机制：临床预后与平滑肌细胞转录组学的整合分析

本研究针对Loeys-Dietz综合征（LDS）不同基因亚型（TGFBR1/2、SMAD3、TGFB2/3）的临床异质性，通过回顾性分析62例患者主动脉根部置换术后的中长期预后，结合单细胞RNA测序（scRNAseq）揭示主动脉平滑肌细胞（SMC）表型调控差异。结果显示TGFBR1/2亚型患者术后主动脉事件风险显著高于SMAD3亚型，转录组学进一步证实前者SMC收缩表型保留且胶原整合素高表达，后者则激活骨软骨形成通路。该研究为LDS个体化治疗提供了分子机制依据。

　　

研究背景
Loeys-Dietz综合征（LDS）是一种罕见的常染色体显性遗传性结缔组织病，以主动脉瘤、动脉迂曲和特征性颅面表现为特点。尽管已知其由TGF-β信号通路基因（如TGFBR1/2、SMAD3、TGFB2/3等）突变引起，但不同基因亚型患者的临床进展差异显著——部分患者幼年即发生主动脉破裂，而另一些则终身保持稳定。这种异质性使得临床决策陷入两难：是否所有患者都需要激进的手术干预？目前缺乏能够预测疾病进展的生物学标志物，更鲜有研究从细胞分子层面解释亚型特异性表型。

研究设计与方法
研究团队回顾性分析了62例接受主动脉根部置换术的LDS患者（包括36例TGFBR1/2、16例SMAD3和7例TGFB2/3突变）的临床资料，评估术后5-10年生存率和远端主动脉事件（二次手术、新发动脉瘤或夹层）。同时，利用术中获取的新鲜主动脉瘤组织，对3例TGFBR1/2和5例SMAD3患者的平滑肌细胞进行scRNAseq，比较转录组特征。

主要结果

1. 临床结局
   TGFBR1/2患者10年生存率为86%，显著低于SMAD3患者的94%；更惊人的是，前者10年主动脉事件发生率高达28%，而后者随访期间未发生任何事件。这提示SMAD3突变可能具有相对良性的自然病程。

2. 细胞表型解析
   scRNAseq显示：

• TGFBR1/2 SMCs呈现"高代谢-高收缩"表型：上调收缩标志物（如ACTA2、MYH11），同时胶原（COL1A1/3A1）和整合素（ITGA1/8）受体表达增强，提示细胞外基质（ECM）重构活跃。
• SMAD3 SMCs则转向"骨软骨分化"模式：高表达骨调节因子（TNFRSF11B、CYTL1）和炎症通路基因（IL6、CCL2），可能通过促钙化机制加速血管退化。

结论与意义
该研究首次将LDS亚型的临床行为差异与SMC分子特征直接关联：TGFBR1/2突变通过持续ECM重构驱动主动脉扩张，而SMAD3突变则可能通过慢性炎症和异位钙化导致迟发性病变。这一发现不仅解释了为何TGFBR1/2患者需要更密切监测，还为开发亚型特异性治疗（如针对TGFBR1/2的整合素抑制剂或SMAD3的抗炎疗法）提供了靶点。论文发表于《JTCVS Open》，为心血管遗传病的精准管理树立了新范式。