综述：机器学习在预测毒理学中的作用：当前趋势与未来展望

这篇综述系统阐述了人工智能（AI）和机器学习（ML）如何通过整合组学（omics）、化学描述符和电子健康记录（EHRs）等大规模数据集，革新传统毒性测试方法（如体外实验和动物研究），实现更精准、高效且符合3Rs原则（替代、减少、优化）的药物毒性预测。文章重点探讨了AI模型在不良反应（ADRs）预测、跨数据集整合及机制解析中的优势，并指出数据质量、模型可解释性和监管融合等挑战。

　　

机器学习在预测毒理学中的变革性作用

摘要
药物不良反应（ADRs）是药物开发失败的主因之一，传统毒性测试方法因物种差异和可扩展性限制，难以准确预测人类特异性毒性。人工智能（AI）和机器学习（ML）通过整合多维度数据（如基因组学、化学性质和临床记录），显著提升了毒性预测的效率和准确性，同时减少对动物实验的依赖。

AI与传统毒性测试方法的对比
传统方法（如动物实验和体外检测）存在物种差异、高成本和伦理争议。相比之下，AI模型可并行处理数千种化合物，预测时间从数月缩短至数小时。例如，深度学习模型ToxMPNN通过分子结构分析急性口服毒性，准确率显著高于传统QSAR模型。表1对比显示，AI在数据源（如组学数据）、预测准确性（人类特异性）和伦理合规性（符合3Rs）方面均占优。

大规模数据集的应用
AI模型依赖的多元数据包括：

• 组学数据：基因组学（如CYP450多态性预测肝毒性）、转录组学（肝细胞基因签名识别）和蛋白质组学（心脏毒性标志物分析）。
• 化学描述符：通过深度神经网络（DNN）分析ECFP4指纹，预测药物性肝损伤（DILI）风险（准确率73.1%）。
• 患者数据：电子健康记录（EHRs）挖掘揭示华法林出血风险与CYP2C9/VKORC1基因型的关联。

验证技术与挑战
模型验证采用交叉验证（如10折）和外部数据集测试（如Tox21）。尽管AI表现优异，仍需解决：

• 数据质量：标准化数据集（如ToxCast）和去偏技术是关键。
• 可解释性：SHAP值和注意力机制（如Transformer模型）提升透明度。
• 监管融合：需与FDA等机构协作建立评估框架。

未来方向
器官芯片与AI联用、多组学整合及个性化毒性预测是前沿方向。例如，肝-心-肾多器官芯片模拟毒性级联反应，结合AI分析可替代90%的动物实验。

结论
AI通过早期毒性风险识别（如troglitazone肝毒性预警）和降低研发成本（节省约30%临床前预算），正重塑药物安全评估范式。尽管存在挑战，其潜力在精准医学和环境毒理学中持续扩展。