GJC2基因相关伴脑桥豁免的婴儿期低髓鞘化疾病：表型特征与影像学新发现

本研究报道一例6月龄女性患儿，通过全外显子测序(WES)发现GJC2基因c.1069del纯合突变导致的Pelizaeus-Merzbacher样疾病(PMLD)，其独特的脑桥豁免影像学特征挑战了传统PMLD诊断标准，为连接蛋白(Cx47)相关髓鞘发育障碍的基因型-表型关联提供新证据，对临床鉴别诊断具有重要指导价值。

　　

在儿童神经系统疾病领域，髓鞘形成障碍始终是困扰临床医生的难题。Pelizaeus-Merzbacher样疾病(PMLD)作为一组罕见的遗传性低髓鞘化疾病，其临床表现与经典Pelizaeus-Merzbacher病(PMD)相似，但遗传异质性更高。尽管已知GJC2基因突变可导致PMLD，但该基因突变仅占病例的不足10%，且多数报道病例的神经影像学表现为全脑弥漫性髓鞘缺失伴脑干受累。这种不典型的临床表现与影像学特征的组合，使得临床诊断常面临挑战。

为解决这一难题，来自某医疗机构的研究团队报道了一例特殊的婴儿病例。这名6月龄女性患儿表现为全面发育迟缓、轴向肌张力低下和钟摆样眼球震颤，但无癫痫发作或里程碑倒退。通过系统的临床评估和基因检测，研究人员不仅明确了GJC2基因突变的致病性，更首次详细描述了该突变导致的独特影像学特征——大脑和小脑半球广泛低髓鞘化却保留脑桥结构。这一发现为理解连接蛋白(Cx47)在髓鞘形成中的区域特异性作用提供了新视角，相关成果发表于《Indian Journal of Pediatrics》。

研究采用的关键技术包括：全外显子测序(WES)进行基因筛查，结合Sanger测序验证；3T磁共振成像(MRI)评估脑部结构；血清生物素酶活性检测排除代谢性疾病；标准化发育量表评估神经功能。患儿为三级近亲婚配夫妇的第二胎，其家族史和临床表现符合常染色体隐性遗传模式。

研究结果部分，作者通过多维度分析得出以下结论：

1. 临床表型特征：患儿表现为典型的发育迟缓三联征（颈部控制力差、认人能力延迟、翻身不能），伴随小头畸形(^-2.6Z值)和眼球震颤，但缺乏癫痫等皮质受累症状，提示病变主要累及白质通路。
2. 影像学突破发现：与传统PMLD不同，MRI显示大脑-小脑白质广泛低髓鞘化，但脑干结构完全保留，基底节和丘脑正常，这种"选择性豁免"现象首次被系统描述。
3. 基因诊断价值：WES检测到GJC2基因第2外显子c.1069del纯合移码突变，该变异导致连接蛋白46.6(Cx47)功能丧失，证实为PMLD1型(OMIM 608804)，拓展了该基因的突变谱。
4. 鉴别诊断要点：研究强调需通过脑干听觉诱发电位(BAEP)正常、无脑萎缩等特征，与MCT8、NPC1等其他婴儿期髓鞘疾病相鉴别。

讨论部分指出，该研究具有三重重要意义：首先，脑桥豁免的影像学特征提示Cx47在不同脑区的髓鞘化过程中可能发挥差异化作用，这对理解连接蛋白在寡突胶质细胞-星形胶质细胞耦联中的区域特异性调控机制具有启示意义。其次，在女性患儿中明确GJC2突变扩展了该疾病的性别分布认知，既往认为X连锁的PLP1突变(导致PMD)主要影响男性。最后，研究者建议将脑干豁免纳入PMLD亚型分类标准，为临床诊断提供新的生物学标记。

这项研究不仅完善了GJC2相关疾病的表型谱，更通过精细的临床-影像-基因关联分析，为罕见神经系统疾病的精准诊断建立了范式。未来研究可进一步探索Cx47蛋白在脑干髓鞘形成中的补偿机制，以及潜在的治疗靶点。