综述：降脂RNA疗法在动脉粥样硬化性心血管疾病预防中的前沿进展

这篇综述聚焦RNA技术（ASO/siRNA）在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中的突破性应用，系统评述了靶向低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白(a)（Lp(a)）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的新型RNA疗法的临床进展与挑战，为顽固性高脂血症患者提供了潜在解决方案。

　　

Abstract
当前尽管他汀类药物和非他汀类降脂药疗效显著，仍有大量患者无法达到指南推荐的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）预防目标。RNA技术的崛起为这一困境带来转机——通过反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）精准调控致病脂蛋白，成为对抗残余风险的新武器。

靶向LDL的RNA突破
针对前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的siRNA药物inclisiran实现每半年皮下注射即可持续降低LDL-C达50%，其ORION系列临床试验证实该机制可突破患者用药依从性瓶颈。而针对载脂蛋白B（apoB）的ASO药物mipomersen虽因肝酶升高风险受限，仍为纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者提供救命选择。

狙击"顽固分子"Lp(a)
作为独立风险因子的脂蛋白(a)（Lp(a)）终于迎来克星：pelacarsen（ASO）和olpasiran（siRNA）在二期试验中分别实现80%和90%以上的Lp(a)水平下降，其心血管结局改善效果正在三期试验VIRION和OCEAN(a)中验证。

攻克甘油三酯风暴
针对载脂蛋白C-III（apoC-III）的ASO药物volanesorsen使家族性乳糜微粒血症综合征患者甘油三酯（TG）骤降70%，但血小板减少副作用推动迭代产品AKCEA-APOCIII-L_Rx诞生。ANGPTL3抑制剂vupanorsen则通过双重降TG/LDL-C机制展现优势。

挑战与展望
长期安全性、给药方案优化和成本效益构成RNA疗法三大关卡。正在进行的LIBerate-HoFH、CARDIO-TRANSFORM等试验将决定这些"基因剪刀"能否真正剪断ASCVD的残余风险链条。