东亚绝经后女性终身雌激素暴露的全基因组关联研究揭示新位点多效性与疾病风险

本研究针对东亚女性终身雌激素暴露(ELEE)的遗传机制展开全基因组关联分析(GWAS)，通过对21,724名韩国绝经后妇女的三阶段队列研究，首次发现rs9992072等10个显著相关SNP，构建的多基因风险评分(PRS)每增加1个标准差可延长0.44年ELEE，并证实PRS与乳腺癌、糖尿病风险显著相关(P<0.05)，为激素相关疾病预防提供新靶点。

　　

雌激素作为女性生殖健康的核心调控因子，其累积暴露时间与衰老进程和疾病风险密切相关。既往研究表明，异常缩短或延长的雌激素暴露窗口会显著增加乳腺癌、卵巢癌等激素依赖性肿瘤风险，但东亚人群特有的遗传背景使得欧洲人群发现的遗传标记适用性存疑。更关键的是，传统研究多孤立分析初潮年龄或绝经时间，忽略了反映整体激素暴露的终身雌激素暴露(ELEE)这一综合指标。

韩国国立健康研究院等机构的研究团队在《Maturitas》发表的研究，通过韩国基因组流行病研究(KoGES)三大队列的21,724名绝经后妇女数据，采用三阶段GWAS策略（发现队列17,874人，验证队列3,850人），结合线性回归模型和跨群体meta分析，首次系统描绘了东亚女性ELEE的遗传图谱。研究运用多基因风险评分(PRS)构建和功能注释分析，揭示了雌激素调控网络与免疫、肿瘤等通路的交叉作用。

关键技术包括：1）基于韩国生物银行阵列的基因组数据质控；2）调整初潮年龄、哺乳状态等协变量的线性回归模型；3）三独立队列的固定效应meta分析；4）采用LDSC和MAGMA工具进行功能富集分析；5）利用UK Biobank数据开展跨种族PRS验证。

研究结果

Characteristics of the study population
HEXA队列（发现阶段）表现出最长ELEE（35.2年），源于最晚绝经年龄（50.8岁）和最高产次（2.7次），而Ansan/Ansung队列ELEE最短（33.6年）。

GWAS identifies novel loci for ELEE
染色体3上rs13438（H1-10基因座）显示最强关联（β=0.4705±0.06，P=4.09×10^?17），新发现的rs9992072达到基因组显著水平（P<5×10^?8）。9个已知SNP与欧洲人群生殖性状位点高度重叠，验证了结果的可靠性。

Polygenic architecture of ELEE
PRS每增加1个标准差对应ELEE延长0.44年（P=2.1×10^?6），且在UK Biobank欧洲队列中保持预测效力（r=0.21）。PRS高分群体乳腺癌风险增加12%（OR=1.12，P=0.038），糖尿病风险降低9%（OR=0.91，P=0.042）。

Functional characterization
MAGMA分析显示显著关联基因富集于GnRH信号通路（FDR=0.003）和子宫内膜癌相关通路（FDR=0.017）。eQTL映射发现rs13438与子宫组织ESR1表达量相关（P=1.4×10^?5）。

结论与意义
该研究首次建立东亚女性ELEE的遗传预测模型，揭示H1-10等位点通过下丘脑-垂体-性腺轴调控激素暴露窗口。PRS与乳腺癌的正相关及糖尿病的负相关，印证了雌激素的"双刃剑"效应——既促进乳腺上皮增殖又增强胰岛素敏感性。功能分析提示免疫微环境重塑可能是雌激素影响肿瘤发生的关键介质。

由Minju Yuk、Nan Song等学者完成的研究，其创新性在于：1）突破单一生殖事件研究的局限，首创ELEE综合指标；2）填补东亚人群数据空白，发现rs9992072等特有变异；3）通过PRS量化遗传风险对疾病预防的临床价值。这些发现为开发针对东亚女性的激素相关疾病风险评估工具奠定基础，并为个性化绝经期管理提供分子依据。