综述：类风湿性关节炎中维持炎症微环境的细胞相互作用

这篇综述深入探讨了类风湿性关节炎（RA）的免疫病理机制，聚焦于免疫细胞（如Th17、Treg、MDSCs）与非免疫细胞（FLS、MLS）的交互作用，以及关键炎症因子（TNF、IL-1β、IL-6）和信号通路（JAK/STAT、NF-κB）在慢性炎症和关节破坏中的作用，为靶向治疗策略提供了新见解。

　　

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎症和进行性关节破坏为特征的自身免疫性疾病，全球成人患病率约1%。其发病机制涉及遗传易感性、免疫系统缺陷、自身抗体（如RF和ACPA）及环境因素等多重因素。滑膜组织中，先天免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞）与适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）的异常激活，以及非免疫细胞（如FLS和MLS）的病理转化，共同构成了复杂的炎症网络。

健康与RA关节的差异

健康滑膜由2-3层FLS和MLS构成，维持关节润滑和稳态。而RA滑膜表现为滑膜增生（10-20层细胞）、血管翳形成及大量免疫细胞浸润。滑液中含有高水平的促炎因子（TNF、IL-1β）、基质金属蛋白酶（MMP2/9）和自身抗体，驱动慢性炎症和骨侵蚀。

先天免疫细胞的作用

中性粒细胞：通过释放活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进炎症，其产生的瓜氨酸化蛋白是ACPA的靶抗原。
巨噬细胞：M1型极化主导RA滑膜，分泌TNF、IL-6等促炎因子，并通过RANKL促进破骨细胞分化。
树突状细胞（DCs）：作为专业抗原呈递细胞（APCs），激活T细胞并促进Th17分化，加剧自身免疫反应。
髓系来源抑制细胞（MDSCs）：具有双重作用，既可抑制T细胞反应，也可通过IL-1β促进Th17分化和骨破坏。

适应性免疫细胞的作用

B细胞：产生自身抗体（RF/ACPA），并通过BAFF/APRIL信号维持生存。B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗）可缓解症状，但无法清除长寿命浆细胞。
T细胞：Th17/Treg失衡是RA的核心特征。Th17分泌IL-17驱动炎症，而功能缺陷的Treg无法有效抑制免疫反应。趋化因子CCL17/CCL22通过CCR4/CCR8招募Treg和Th2细胞，但RA中这一机制常被破坏。

非免疫细胞的作用

FLS：活化的RA-FLS获得侵袭性，分泌MMP和促血管生成因子（VEGF），并通过cadherin-11介导的聚集促进滑膜增生。其与T细胞的交互进一步放大炎症信号。
MLS：组织驻留型（CX3CR1⁺）MLS失去屏障功能，而单核来源的MLS成为TNF的主要生产者，推动炎症循环。

治疗挑战与展望

现有疗法（如TNF抑制剂、JAK抑制剂）虽能缓解症状，但部分患者出现耐药或复发。靶向细胞交互（如阻断cadherin-11或CCL17/CCL22-CCR4轴）或调控MDSCs功能可能是未来方向。此外，单细胞测序技术有助于揭示疾病特异性细胞亚群，为精准治疗提供依据。

结论

RA的慢性炎症是多种细胞协同作用的结果，其中FLS和MLS的病理转化、Th17/Treg失衡及细胞因子风暴是关键环节。深入解析这些交互机制将推动新型靶向药物的开发，改善难治性RA患者的预后。