TREX1通过AP-1/c-Fos通路调控巨噬细胞M2极化延缓骨关节炎进程的机制研究

本研究揭示了TREX1通过AP-1/c-Fos通路调控巨噬细胞极化（M1/M2）的新机制，发现TREX1缺失会加剧DMM（内侧半月板失稳）诱导的小鼠骨关节炎(OA)进展，表现为软骨基质降解和炎症加剧。通过构建巨噬细胞-软骨细胞共培养体系，证实TREX1预处理可减轻LPS诱导的软骨细胞凋亡和氧化应激，该保护作用依赖c-Fos介导的AP-1信号激活。该研究为OA治疗提供了新的靶点策略，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

骨关节炎研究新突破：DNA外切酶如何成为关节守护者
骨关节炎(OA)作为最常见的退行性关节疾病，全球约2.5亿患者深受其苦。传统观点认为OA是单纯的"软骨磨损"疾病，但近年研究发现慢性低度炎症是推动OA进展的关键驱动力。其中，巨噬细胞的极化状态(M1促炎型/M2抗炎型)直接影响关节微环境，但调控极化的分子开关尚未明确。更棘手的是，临床缺乏能同时阻断软骨降解和炎症反应的靶向药物。

南京大学医学院附属金陵医院骨科研团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表的研究，首次揭示了三磷酸修复外切酶1(TREX1)通过AP-1/c-Fos通路调控巨噬细胞极化的新机制。研究人员发现，Trex1基因敲除小鼠在DMM手术诱导的OA模型中表现出更严重的软骨损伤，而TREX1预处理巨噬细胞可显著保护软骨细胞。这一发现为开发新型OA治疗策略提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用8周龄C57BL/6J背景的Trex1-KO小鼠建立DMM模型，通过组织学(Safranin O/Toluidine Blue染色)和OARSI评分系统评估软骨退化。建立巨噬细胞-软骨细胞共培养体系，结合流式细胞术检测凋亡(Annexin V/PI)、Edu标记增殖、SA-β-gal检测衰老。采用Western blot分析TREX1、SOX9、MMP13等蛋白表达，免疫荧光定位CD86(M1标志物)/CD206(M2标志物)。通过siRNA敲降c-Fos和AP-1抑制剂验证信号通路。

研究结果
TREX1缺失加剧DMM诱导的OA进展

与野生型相比，Trex1-/-小鼠术后1/4/8周显示更严重的糖胺聚糖流失（Safranin O染色减少50%）和软骨基质降解（OARSI评分升高2.1倍）。免疫组化显示SOX9、Aggrecan和II型胶原(Col-II)表达显著降低，TUNEL阳性细胞增加3倍，证实TREX1缺失导致软骨稳态失衡。

TREX1减轻LPS诱导的软骨细胞功能障碍
体外实验显示，TREX1预处理使LPS组的软骨细胞增殖(Edu阳性率提高68%)、减少凋亡(流式检测降低42%)和SA-β-gal阳性细胞(减少55%)。Western blot显示TREX1恢复SOX9和Col-II表达，同时抑制MMP13过度产生。

c-Fos介导TREX1保护作用
siRNA敲降c-Fos后，TREX1对软骨细胞的保护效应消失：凋亡率回升至LPS单独处理水平（流式数据增加1.8倍），Col-II表达下降60%。AP-1抑制剂处理同样逆转TREX1的效应，证实该通路的核心地位。

TREX1调控巨噬细胞极化

免疫荧光显示TREX1预处理使M2标志物CD206⁺细胞增加2.3倍，同时减少M1标志物CD86⁺细胞（降低65%）。WB证实iNOS(M1相关)下调而Arg-1(M2相关)上调，伴随ROS水平下降41%。

结论与意义
该研究阐明TREX1-AP-1/c-Fos轴通过重编程巨噬细胞极化（M1→M2转换）保护软骨细胞的分子机制：① 在动物层面，TREX1缺失通过加剧氧化应激和炎症加速OA进展；② 在细胞层面，TREX1通过c-Fos依赖方式维持软骨合成代谢（SOX9/Aggrecan）与分解代谢（MMP13）平衡；③ 在临床转化方面，靶向TREX1可能成为同时干预炎症和软骨降解的协同治疗策略。

研究创新性地将DNA修复酶功能与免疫代谢调控相联系，为理解OA发病机制提供新视角。Shanbang Zhu、Xinzhe Feng和Jiabin Yuan等作者指出，未来需进一步探索TREX1在滑膜血管新生和细胞外基质重塑中的作用，为开发小分子激动剂奠定基础。