综述：优化阿尔茨海默病诊断与精准医学：多组学生物标志物潜力的叙事性综述

这篇综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）生物标志物的最新进展，强调多组学（multiomics）整合策略在提升早期诊断、患者分层和靶向治疗中的突破性作用。文章系统梳理了认知标志物、核心Aβ/Tau（A/T）病理标记、神经退行性（N）和炎症（I）标志物的局限性，并指出基因组学、蛋白质组学和代谢组学联合分析对揭示AD复杂机制的关键价值，为精准医学时代提供新范式。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，占全球痴呆病例的60%-80%。其诊断长期依赖认知评估标准（如NINCDS-ADRDA、DSM-IV），但传统方法对早期病理变化的敏感性不足。近年来，生物标志物研究从单一病理标记转向多组学整合，通过解析淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau缠结、神经炎症等交互网络，推动AD进入精准医学时代。

认知标志物：从传统评估到数字突破

认知测试如MMSE（简易精神状态检查）和CDR（临床痴呆评定量表）仍是AD诊断基石，但数字化技术正重塑评估范式。基于人工智能的认知组学（cognitomics）工具，如增强现实平板测试，可识别无症状Aβ阳性个体的细微功能异常，灵敏度媲美神经心理学全套评估。这种多模态数字标志物能捕捉记忆、执行功能等亚域变化，为超早期干预提供窗口。

核心生物标志物：A/T/N框架的机遇与挑战

淀粉样蛋白（A）标志物
PET示踪剂（Florbetapir、PIB）和脑脊液（CSF）Aβ₄₂/Aβ₄₀比率能检测脑内斑块，但特异性存疑：约33.5%非AD患者呈Aβ阳性，而18.5%AD患者呈阴性。血浆Aβ_42/40虽与PET结果高度一致（AUC=87.2%），但预测MCI向AD转化的特异性仅69.7%。

Tau（T）标志物
CSF pTau181/217/231与Aβ-PET相关性高于Tau-PET，提示其更反映淀粉样病理。Flortaucipir PET对Braak V-VI期缠结敏感（特异性92%），但早期阶段（I-IV）检出率低。血浆pTau217虽可预测Aβ状态，但区分Braak 0与I-II期的能力有限。

神经退行性（N）与炎症（I）标志物
神经丝轻链（NfL）在CSF和血浆中均提示轴突损伤，但缺乏AD特异性（亦见于帕金森病、多发性硬化）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）反映星形胶质细胞活化，与Aβ和Tau病理相关，但在卒中、自身免疫病中同样升高。其他炎症标记如YKL-40、sTREM2虽与AD进展相关，但难以区分其他神经退行性疾病。

多组学革命：突破生物复杂性的钥匙

整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学和认知组学的多层级分析，揭示了AD中失调的关键通路：

• 脂质代谢：载脂蛋白E（APOE ε4）基因型使AD风险增加12倍，其与SORL1突变联合时外显率达100%
• 线粒体功能：血浆中酰基肉碱（如C14:2）降低与认知衰退显著相关
• 氧化应激：NADP⁺、谷胱甘肽耗竭与神经元损伤同步
• 补体系统：α-2-巨球蛋白（A2M）上调促进淀粉样清除障碍

机器学习模型通过分析81种血浆标志物（涉及线粒体功能、炎症等8大通路），可将MCI向AD转化的预测特异性提升至93%，与Aβ状态联用后达100%。这种多组学策略成功规避了单一标志物的局限性。

临床转化挑战与未来方向

尽管前景广阔，多组学落地仍面临三大壁垒：

1. 标准化缺失：实验室间检测差异影响模型稳定性
2. 数据共享瓶颈：缺乏跨中心生物样本库平台
3. 伦理监管困境：AI诊断工具的临床认证路径尚不明确

解决这些障碍需建立国际共识指南，开发可扩展的检测技术（如质谱多肽定量），并通过真实世界研究验证模型的普适性。随着抗Aβ抗体（如Lecanemab）等靶向药物问世，多组学生物标志物将不仅优化临床试验入组标准，更将指导个体化治疗决策，最终实现AD从"不可治"到"可管理"的范式转变。