硫化氢通过SIRT3巯基化抑制铁死亡和心房纤维化的机制研究

心房颤动(AF)患者面临心房纤维化与心肌细胞铁死亡的恶性循环，但其机制尚未阐明。南方医科大学团队聚焦H2S-SIRT3-β-catenin轴，通过Ang-II诱导的动物/细胞模型，发现H2S通过增强SIRT3巯基化抑制Wnt/β-catenin通路，显著降低GPX4/SLC7A11等铁死亡标志物表达，为AF治疗提供新靶点。

　　

心房颤动作为临床最常见的心律失常，正随着人口老龄化加剧成为全球健康负担。这种"心脏电路故障"背后，隐藏着心房结构重塑的致命秘密——心肌细胞异常死亡与纤维组织野蛮生长形成的"瘢痕心房"。更令人担忧的是，传统抗心律失常药物仅能控制症状，无法逆转纤维化进程。近年来，一种铁依赖的新型细胞死亡方式"铁死亡(Ferroptosis)"被发现在心肌损伤中扮演关键角色，但其与心房颤动的关联仍如雾里看花。与此同时，被誉为"第三气体信号分子"的硫化氢(H₂S)在心血管保护中的作用日益凸显，特别是其介导的蛋白质巯基化修饰，可能成为解开谜题的金钥匙。

南方医科大学附属第一医院的研究团队在《Nitric Oxide》发表的研究，首次揭示H₂S通过SIRT3巯基化修饰调控铁死亡，进而改善心房纤维化的分子机制。研究人员采用Angiotensin II(Ang-II)诱导的心房纤维化大鼠模型和细胞模型，结合风湿性心脏病患者的左心房组织样本，通过蛋白质印迹、组织染色、心脏超声等技术，系统探究了SIRT3巯基化与β-catenin信号通路的交互作用。

【AF Drives Ferroptosis and Reduces SIRT3 Sulfhydration in Atrial Tissue】
研究发现心房颤动患者左心房组织中，胶原蛋白沉积显著增加的同时，铁死亡关键标志物GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶4)和SLC7A11(溶质载体家族7成员11)表达下降，而PTGS2(前列腺素内过氧化物合酶2)异常升高。更引人注目的是，SIRT3的巯基化水平在AF组明显降低，提示SIRT3翻译后修饰异常可能是连接铁死亡与纤维化的关键环节。

【H₂S Enhances SIRT3 Sulfhydration to Inhibit Ferroptosis】
实验显示NaHS(H₂S供体)处理可显著提升SIRT3巯基化水平，同时逆转Ang-II诱导的铁死亡标志物异常。当研究人员使用SIRT3特异性抑制剂时，β-catenin表达暴增，铁死亡和纤维化程度加剧，证实SIRT3巯基化对β-catenin的负调控作用。

【β-catenin Mediates Ferroptosis in Atrial Fibrosis】
通过β-catenin抑制剂ICG-001的处理，研究团队成功阻断Ang-II诱导的心肌细胞铁死亡，表现为ROS(活性氧)水平和铁沉积显著降低，GPX4表达恢复。心脏超声结果同步显示，β-catenin抑制可改善左心房舒张功能。

这项研究构建起"H₂S→SIRT3巯基化→β-catenin→铁死亡"的完整信号轴，不仅为心房颤动发病机制提供新见解，更开辟了以气体分子调控蛋白质翻译后修饰治疗心律失常的新思路。特别值得注意的是，SIRT3作为线粒体质量控制的"守门人"，其巯基化修饰可能是连接代谢异常与电重构的分子桥梁。该发现为开发靶向H₂S-SIRT3通路的抗纤维化药物奠定理论基础，对临床突破现有治疗瓶颈具有重要价值。