肿瘤内IL12 mRNA疗法激活免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的先天与适应性免疫通路实现完全缓解

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药性这一临床难题，通过瘤内注射纳米颗粒包裹的IL12 mRNA，在B2M基因敲除的Yummer 1.7黑色素瘤和MC38结直肠癌小鼠模型中成功激活TH1型免疫反应。研究证实单药治疗即可使≥60%的耐药肿瘤完全消退，并通过上调IFNγ、CXCL9等细胞因子，重塑肿瘤微环境中TAMs(肿瘤相关巨噬细胞)和CTLs(细胞毒性T细胞)的平衡。该成果为克服MHCI缺陷型ICI耐药提供了创新解决方案，相关药物已进入晚期患者临床试验阶段。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂(ICI)虽已革新了多种癌症的治疗格局，但原发性或获得性耐药问题如同顽固的"免疫屏障"，使近半数患者最终面临治疗失败。其中，β₂-微球蛋白(B2M)基因缺陷导致的MHCI分子表达缺失，被认为是阻碍T细胞识别肿瘤的关键"隐身衣"。当肿瘤细胞穿上这层隐身衣，即便最先进的PD-1/PD-L1抑制剂也束手无策。

耶鲁大学等机构的研究团队独辟蹊径，将目光投向具有"免疫系统火花塞"之称的白细胞介素12(IL12)。传统静脉注射IL12因全身毒性举步维艰，而该团队创新的纳米颗粒包裹mIL12 mRNA瘤内注射技术，犹如在肿瘤内部安装"生物制药工厂"，实现局部精准释放。在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表的这项研究中，团队构建了B2M敲除的YUMMER 1.7黑色素瘤和MC38结直肠癌小鼠模型，通过流式细胞术、44重细胞因子检测等技术，系统评估了单药及联合PD-L1抑制剂的疗效。

mIL12 mRNA单药治疗实现耐药肿瘤完全缓解
在MHCI缺陷的Yummer B2M KO模型中，单次瘤内注射即实现100%完全缓解(CR)，而PD-L1单药组全部无效。更令人振奋的是，治愈小鼠能抵抗2倍剂量肿瘤细胞的再挑战，证实形成了免疫记忆。

TH1型细胞因子风暴重塑肿瘤微环境
44重细胞因子检测显示，治疗组血清中IFNγ水平激增15倍，CXCL9/IP-10等T细胞趋化因子上调12倍，形成强大的免疫细胞"导航信号"。值得注意的是，循环IL12水平未显著升高，印证了药物的局部作用特性。

先天免疫与适应性免疫的协同作战
流式分析揭示F4/80⁺巨噬细胞在Yummer模型中增加3倍，其中MHCII⁺CD38⁺激活型占比超80%。CD8⁺T细胞浸润深度增加4倍，且高表达激活标志CD69。而具有免疫抑制功能的CD4⁺CD69⁺CD25^-调节性T细胞则减少70%，形成有利的免疫平衡。

双剑合璧的联合治疗优势
在MC38 B2M KO模型中，联合组CR率提升至90%，组织学显示肿瘤核心区出现大面积坏死。特别的是，该模型基线TAMs浸润达49%，提示巨噬细胞重编程可能是结肠癌模型响应更佳的关键。

这项研究突破性地证实，局部IL12 mRNA治疗能绕过MHCI递呈缺陷，通过激活多重免疫效应通路实现肿瘤清除。其临床转化价值尤为突出：目前人源化IL12 mRNA药物已在晚期患者中展现安全性，与放疗、化疗的协同效应也为组合策略开辟新径。正如研究者Jayalakshmi Lakshmipathi等强调，这种"肿瘤内免疫启动"策略可能成为克服ICI耐药的新范式，特别是为B2M突变高发的结直肠癌、黑色素瘤患者带来希望。未来研究将聚焦NK细胞功能调控、最佳联合方案等方向，进一步释放这种"微型细胞因子工厂"的治疗潜力。