AS01佐剂疫苗（带状疱疹与呼吸道合胞病毒）降低痴呆风险的机制探索与临床证据

本研究针对AS01佐剂疫苗（含带状疱疹疫苗Shingrix和RSV疫苗Arexvy）与痴呆风险的关联展开大规模队列分析。通过美国电子健康记录（EHR）数据匹配436,788名接种者，发现AS01佐剂疫苗可显著降低18个月内痴呆诊断风险达18%-37%，且效应与佐剂本身直接相关。该研究为免疫调节预防神经退行性疾病提供了新视角，发表于《npj Vaccines》。

　　

研究背景与科学问题
痴呆作为全球公共卫生挑战，其预防策略亟待突破。近年研究发现，疫苗接种可能与神经保护相关，尤其是含AS01佐剂的带状疱疹疫苗（Shingrix）显示出降低痴呆风险的潜力。然而，这种保护作用究竟源于疫苗对特定感染（如带状疱疹病毒VZV）的预防，还是佐剂本身通过免疫通路直接发挥作用，仍是未解之谜。AS01佐剂由单磷酰脂质A（MPL）和QS-21组成，已知可激活Toll样受体4（TLR4）并诱导干扰素γ（IFN-γ）产生——这两种机制在阿尔茨海默病小鼠模型中均显示神经保护作用。牛津大学等机构的研究团队由此提出假说：AS01佐剂可能是跨疫苗类型降低痴呆风险的共同机制。

研究方法与技术路线
研究基于美国TriNetX EHR数据库，纳入436,788名60岁以上接种者，分为三组：仅接种AS01带状疱疹疫苗（n=103,798）、仅接种AS01呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（n=35,938）及同时接种两种疫苗者（n=78,658），以流感疫苗接种者为对照。采用倾向评分匹配（PSM）控制年龄、性别、基础疾病等混杂因素，通过限制平均时间损失（RMTL）分析18个月内痴呆诊断风险。关键技术包括：1）大规模真实世界队列构建；2）多变量PSM匹配（SMD<0.1）；3）时间-事件分析与阴性对照设计验证结果稳健性。

研究结果与发现

AS01疫苗与痴呆风险的显著关联
相比流感疫苗，仅接种RSV疫苗者痴呆风险降低29%（RMTL比率0.71，95%CI 0.61-0.83），仅接种带状疱疹疫苗者风险降低18%（0.82，0.74-0.91），而联合接种组风险降低达37%（0.63，0.55-0.72）。这种保护效应在接种后3个月内即显现，且不受性别影响。

佐剂特异性作用的证据链
关键发现是两种AS01疫苗的保护幅度无统计学差异（P>0.05），且联合接种未显示叠加效应。此外，阴性对照结局（如急性腹痛疾病）无组间差异，而带状疱疹感染率仅在接种带状疱疹疫苗组显著下降——这些结果共同支持AS01佐剂本身而非抗原特异性免疫是主要作用机制。

潜在免疫学机制探讨
AS01中的MPL可通过TLR4激活小胶质细胞，减少β淀粉样蛋白沉积；其与QS-21协同诱导的IFN-γ级联反应，在人类队列中已被证实与认知衰退负相关。研究推测，单次疫苗剂量可能已使这些通路饱和，故增加AS01剂量（如联合接种）不产生额外收益。

结论与展望
该研究首次证实AS01佐剂疫苗的跨疾病神经保护作用，为“免疫训练”预防痴呆提供了临床级证据。其重要意义在于：1）揭示了现有疫苗的潜在附加价值；2）为开发靶向免疫通路的神经保护剂指明方向。局限性包括EHR数据对痴呆亚型的分类精度不足，以及RSV疫苗品牌混杂（约24%为非AS01疫苗可能稀释效应）。未来需开展机制研究明确AS01作用持续时间，并探索其在其他神经退行性疾病中的应用潜力。