靶向鞘氨醇激酶1(SphK1)的CHJ01通过调控TRAF2/NF-κB通路抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的作用机制研究

非小细胞肺癌(NSCLC)治疗面临药物选择性不足的挑战。山东第一医科大学团队发现新型SphK1抑制剂CHJ01，通过抑制SphK1活性、降低S1P水平并增加Ceramide积累，显著抑制A549细胞增殖/迁移/侵袭，诱导G0/G1期阻滞和凋亡。动物实验证实其通过TRAF2/NF-κB-Bcl-2/Bax通路抑制肿瘤生长，为NSCLC靶向治疗提供新候选。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管现有治疗手段不断进步，但五年生存率仍不足20%，亟需开发新型靶向药物。鞘氨醇激酶1(Sphingosine kinase 1, SphK1)作为调控鞘脂代谢的关键酶，其过度活化会促进致癌代谢物S1P积累，与肿瘤进展密切相关。然而现有SphK1抑制剂普遍存在选择性差、副作用大等问题，这使得开发高效特异性抑制剂成为研究热点。

山东第一医科大学药学院的研究团队基于前期发现的先导化合物YHR1，通过结构优化获得盐酸盐形式的新型SphK1抑制剂CHJ01。该研究通过体外细胞实验和裸鼠移植瘤模型，系统评价了CHJ01对NSCLC的治疗潜力及其分子机制。论文发表在《Pharmaceutical Science Advances》期刊，为NSCLC靶向治疗提供了实验依据。

研究采用CCK-8法检测细胞活力、Transwell实验分析侵袭能力、流式细胞术评估细胞周期和凋亡、Western blot和qRT-PCR检测蛋白/基因表达，并建立A549细胞裸鼠移植瘤模型进行体内验证。实验样本包括人肺腺癌细胞系A549和BALB/c裸鼠。

3.1 CHJ01抑制A549细胞活性
研究发现CHJ01对A549细胞的IC₅₀为4.95±0.99 μM，能剂量依赖性抑制SphK1活性（4-6 μM时降低50%以上）。通过代谢物检测发现，6 μM CHJ01使S1P水平显著降低，同时Ceramide含量提升2.5倍。划痕实验和Transwell实验证实，CHJ01可显著抑制细胞迁移和侵袭能力。

3.2 诱导细胞周期阻滞和凋亡
流式细胞术显示CHJ01使G0/G1期细胞比例从58.3%增至72.1%，同时S期细胞减少。凋亡实验表明6 μM CHJ01使晚期凋亡率提升至48.13%，Western blot显示其下调抗凋亡蛋白Bcl-2、上调促凋亡蛋白Bax，并抑制TRAF2和NF-κB(p65)表达。

3.3 抑制裸鼠移植瘤生长
体内实验显示20 mg/kg CHJ01使肿瘤体积缩小44.12%，免疫组化证实肿瘤组织中RELA和Bcl-2表达下调，Bax表达上调。HE染色显示治疗组出现明显凋亡小体，且小鼠体重无显著变化，提示安全性良好。

该研究首次阐明CHJ01通过双重机制发挥抗NSCLC作用：一方面通过抑制SphK1破坏鞘脂代谢平衡，减少促癌因子S1P并积累抑癌因子Ceramide；另一方面通过调控TRAF2/NF-κB信号轴，改变Bcl-2/Bax比例诱导凋亡。相较于传统SphK抑制剂，CHJ01展现出更好的选择性和安全性，其盐酸盐形式改善了水溶性缺陷。研究不仅为NSCLC治疗提供了新的候选药物，也为开发靶向鞘脂代谢的抗癌策略提供了理论支撑。未来需要进一步开展药代动力学研究和更广泛的抗癌谱评价，以推动其临床转化应用。