基于网络药理学和分子对接的熊果苷调控阿尔茨海默病关键靶点及通路机制研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）现有治疗药物毒副作用大、疗效有限的临床困境，通过整合网络药理学与分子对接技术，系统解析天然化合物熊果苷（arbutin）的多靶点作用机制。研究人员筛选出37个AD与熊果苷共同作用靶点，发现其通过调控AKT-1（结合能-7.2 kcal/mol）等核心基因影响磷代谢、细胞凋亡和氧化应激等关键通路，为AD的天然药物开发提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病，其典型病理特征包括淀粉样蛋白β（Aβ）沉积形成的老年斑、过度磷酸化tau蛋白导致的神经纤维缠结，以及随之而来的神经元大规模凋亡。尽管现有乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂能暂时缓解症状，但药物毒性、低生物利用度等问题始终制约着临床疗效。当科学家们将目光转向天然化合物时，熊果苷——这种存在于梨树和熊果植物中的小分子，因其在抗炎、抗氧化和神经保护方面的多重活性脱颖而出。

来自PSG文理学院的研究团队创新性地采用网络药理学与分子对接联用策略，首次系统揭示熊果苷对抗AD的分子地图。通过SwissTargetPrediction和PharmMapper预测获得411个熊果苷作用靶点，与DisGeNET/GeneCards数据库中的395个AD靶点取交集后锁定37个关键靶标。借助Cytoscape构建蛋白质互作网络，结合ShinyGO进行基因本体（GO）和KEGG通路富集分析，最终通过PyRx软件完成分子动力学模拟。

Prediction of arbutin targets
研究首先从PubChem获取熊果苷三维结构，经数据库交叉验证筛选出人源特异性靶点，建立首个熊果苷-AD靶点网络模型。

PPI network of AD targets
蛋白质互作分析显示，AD进展相关靶点显著富集于磷代谢调控（GO:0051172）和细胞凋亡正调控（GO:0043065）等生物学过程，其中9个枢纽基因与熊果苷作用靶点高度重合。

Molecular docking validation
分子对接证实熊果苷与丝氨酸/苏氨酸激酶AKT-1结合能达-7.2 kcal/mol，其结合位点与ATP竞争性抑制剂重叠，提示其可能通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路过度激活发挥神经保护作用。

Discussion
该研究突破性地发现熊果苷可同时干预AD的三大核心病理环节：通过抑制GSK-3β减轻tau蛋白过度磷酸化，通过激活Nrf2通路清除Aβ诱导的氧化损伤，还能下调caspase-3介导的神经元凋亡。特别值得注意的是，熊果苷对胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的调控作用，为解释其改善AD患者胰岛素抵抗现象提供了分子依据。

Conclusion
研究最终确定AKT1、MAPK1等10个枢纽基因构成熊果苷作用的核心网络，其通过协同调控AD、癌症等共享通路实现多靶点干预。这种"一药多效"的特性使熊果苷成为极具开发潜力的AD治疗候选药物，也为天然产物的系统药理研究提供了范式。论文发表于《Pharmacological Research - Natural Products》，为后续临床前研究奠定了理论基础。