血浆GDF15与FGF21联合检测揭示神经性厌食症亚群的线粒体功能障碍

本研究针对神经性厌食症(AN)患者能量代谢异常的生物学机制，通过检测血浆生长分化因子15(GDF15)和成纤维细胞生长因子21(FGF21)水平，结合线粒体多基因风险评分(PRS)分析和anx/anx小鼠模型实验，首次发现高GDF15亚群存在线粒体功能障碍特征。研究为AN的精准分型提供了新依据，并为GDF15免疫中和治疗提供了理论支持，发表于《Translational Psychiatry》。

　　

在理解神经性厌食症(AN)这种致命性精神障碍的病理机制时，一个长期困扰科学界的悖论是：为何患者在严重负能量平衡状态下仍持续抑制食欲？传统观点认为瘦素(leptin)等能量调节激素的异常是主要原因，但越来越多的证据表明，生长分化因子15(GDF15)这个"细胞应激信使"可能在AN的食欲调控中扮演关键角色。GDF15作为一类跨膜蛋白，通过结合脑干特定受体GFRAL，不仅能抑制食欲，还会引发恶心、呕吐等"疾病反应"。先前小样本研究曾报道AN患者血清GDF15升高，但其临床意义和分子机制始终未明。

为系统解析GDF15在AN中的作用，由Karolinska Institutet领衔的国际研究团队开展了迄今为止最大规模的AN患者队列研究。研究人员收集了70例活动期AN患者、89例康复期患者和72例健康对照的血浆样本，采用基因型校正的ELISA技术精确测定GDF15浓度，并结合74种炎症标志物的Olink蛋白组学数据，通过稀疏偏最小二乘判别分析(sPLS-DA)等先进统计方法，发现尽管三组间GDF15平均水平无显著差异，但存在一个以高GDF15(>800 pg/ml)为特征的AN患者亚群。这些发现发表在《Translational Psychiatry》杂志，为AN的分子分型和精准治疗开辟了新路径。

关键技术方法包括：1)基于瑞典神经性厌食症遗传学计划(ANGI-SE)队列的231例血浆样本分析；2)基因型校正的GDF15定量ELISA检测；3)74种炎症标志物的Olink蛋白组学检测；4)线粒体相关基因多基因风险评分(PRS)计算；5)anx/anx小鼠肝脏GDF15和FGF21的qPCR表达分析。

血浆GDF15特征分析
研究发现高GDF15亚群在AN组(9例)和康复组(10例)的比例显著高于对照组(2例)。特别值得注意的是，GDF15与BMI的相关性在活动期AN呈负相关，而在康复期却转为正相关，这种"极性反转"现象提示体重恢复过程可能改变了GDF15的调控模式。通过sPLS-DA分析，研究人员从74个炎症标志物中筛选出6个关键差异蛋白，其中FGF21对区分高GDF15亚群的贡献最大。

线粒体功能障碍证据
FGF21与GDF15的协同升高是线粒体疾病的特征性标志。研究团队进一步通过线粒体PRS分析发现，线粒体功能相关基因的遗传风险与AN患病率显著相关(OR=1.05)。在验证实验中，anx/anx小鼠肝脏GDF15表达显著升高，但意外的是FGF21表达反而降低，这可能反映了不同组织间的调控差异。

临床行为关联
亚组分析显示，使用泻药(LAX)的活动期AN患者GDF15水平显著升高(d=0.91)，而康复期患者中这种关联消失，提示某些补偿性行为可能与GDF15水平存在动态关联。

这项研究的重要价值在于：1)首次在大型队列中证实AN存在GDF15/FGF21特征性亚群；2)通过多组学方法将线粒体功能障碍与AN病理联系起来；3)为开发GDF15靶向治疗提供了理论依据。特别是发现线粒体PRS与AN风险的关联，为理解AN的遗传基础提供了新视角。研究建议对高GDF15的AN患者可考虑GDF15免疫中和治疗的临床试验，这种精准医疗策略可能改善传统治疗效果。

值得注意的是，研究也存在一些局限：缺乏采样时的禁食状态记录，且anx/anx小鼠的血液GDF15蛋白水平未能检测。未来研究需要扩大样本量，并探索GDF15调控线粒体功能的具体分子通路。这些发现不仅对AN治疗有启示，也为理解其他代谢性疾病的食欲调控机制提供了新思路。