基于孟德尔随机化和共定位分析鉴定认知功能改善的新型药物靶点及其与脑健康的关联机制

本研究针对认知功能障碍临床治疗靶点匮乏的现状，通过整合孟德尔随机化(MR)和共定位分析技术，系统筛选了4302个可成药基因与认知功能的因果关系。研究人员发现ERBB3、CYP2D6等13个关键靶基因通过调节白质完整性、皮层厚度等脑结构特征影响认知表现，为开发改善认知功能障碍的靶向药物提供了重要遗传学依据。该成果发表于《Translational Psychiatry》，为神经退行性疾病治疗开辟了新思路。

　　

认知功能障碍是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病的共同特征，临床表现为记忆力减退、执行功能障碍等症状。当前临床使用的胆碱酯酶抑制剂等药物仅能缓解症状，针对Aβ和Tau蛋白的疗法在临床试验中屡遭失败。更棘手的是，不同神经系统疾病导致的认知损伤机制各异，亟需发现具有广谱改善作用的治疗靶点。与此同时，神经科学研究发现认知障碍与大脑结构改变密切相关，包括皮层变薄、白质损伤等，这些结构变化可能成为药物干预的新靶标。

为系统探索认知功能的可成药靶点，研究人员开展了一项创新性研究。通过整合血液和脑组织的表达数量性状位点(eQTL)数据与全基因组关联研究(GWAS)数据，采用两样本孟德尔随机化(MR)分析了4302个可成药基因与认知表现的因果关系。研究还通过共定位分析验证靶点可靠性，并进一步探究了候选基因与脑结构特征、神经系统疾病的关联机制。

研究主要采用三大关键技术方法：1)基于eQTLGen联盟31,684例血液样本和PsychENCODE联盟1,387例前额叶皮层样本的cis-eQTL数据筛选工具变量；2)运用逆方差加权(IVW)等五种MR方法评估基因表达与认知功能的因果关系；3)通过贝叶斯共定位分析计算后验概率(PPH4)验证共享遗传变异。所有分析均使用欧洲人群数据，经Steiger过滤排除反向因果关系。

在"显著可成药基因与认知表现的关联"部分，研究首先从2637个血液eQTL和2898个脑组织eQTL中鉴定出72个与认知功能显著相关的基因。经Bonferroni校正后，确认13个候选靶点（血液6个：ERBB3、SPEG、ATP2A1等；脑组织7个：ERBB3、DPYD等），其中ERBB3在血液和脑组织中的表达均显示与认知表现负相关（血液OR=0.933，脑组织OR=0.782）。

"共定位分析"结果显示，ERBB3的共定位概率比高达99%，提示其与认知功能共享因果遗传变异。其他基因如CYP2D6、CLCN2等也显示出高支持度的共定位证据(PPH4>0.8)。

在"候选药物靶点与认知功能域的关联"方面，研究发现除GANAB外，所有候选基因均与流体智力评分显著相关。特别值得注意的是，ERBB3的蛋白定量性状位点(pQTL)分析结果与eQTL结果一致，进一步验证了其在血液和脑组织中对认知功能的负面影响。

关于"候选基因与脑结构的关联"，研究揭示了多层次的神经机制：1)白质结构方面，ERBB3表达与右侧钩束各向异性分数(FA)呈正相关(OR=1.663)，与平均扩散率(MD)负相关；2)皮层结构方面，ERBB3与额极等区域皮层面积(CA)减少相关(右侧额极OR=0.657)；3)皮层下结构方面，ERBB3与壳核体积减小相关。CYP2D6则显示出对丘脑前辐射FA和顶叶皮层面积的积极影响。

在"候选基因与神经系统疾病的关联"分析中，研究发现ATP2A1和WNT4表达降低帕金森病风险(OR=0.613-0.647)，而ERBB3对蛛网膜下腔出血(SAH)、路易体痴呆(DLB)等疾病具有保护作用。CYP2D6高表达与多发性硬化症(MS)风险降低相关。

这项研究的重要意义在于：首先，通过大规模遗传学分析首次系统鉴定了13个认知功能的可成药靶点，其中ERBB3和CYP2D6显示出跨组织一致性，具有较高的转化医学价值。其次，研究阐明了这些靶点影响认知功能的可能神经机制，包括维持白质完整性、调节皮层厚度等。特别值得注意的是，ERBB3虽然对白质微结构有保护作用，但可能通过减少额叶等关键认知区域皮层面积而损害认知功能，这一发现为理解认知障碍的复杂机制提供了新视角。最后，研究建立的"基因-脑结构-认知功能-神经系统疾病"多维关联模型，为开发改善多种神经系统疾病认知症状的靶向药物奠定了理论基础。

从临床转化角度看，ERBB3作为表皮生长因子受体(EGFR)家族成员，已有多种抗癌药物靶向该蛋白，这为老药新用提供了可能。而CYP2D6作为药物代谢酶，其调控剂可能通过影响神经递质代谢改善认知。研究也存在一定局限性，如样本均来自欧洲人群，蛋白水平验证不足等。未来需要开展跨种族验证和机制研究，推动这些靶点向临床应用转化。