CMTR1介导的2'-O-甲基化通过调控NMDA受体信号通路促进突触可塑性与记忆巩固

本研究聚焦CMTR1（Cap Methyltransferase 1）催化的mRNA 5'端2'-O-甲基化修饰在神经功能中的关键作用。研究人员通过构建条件性敲除小鼠模型，结合转录组学、蛋白质组学和电生理技术，揭示CMTR1缺失导致海马区NMDA受体（NMDAR）亚基表达下调，引发长时程增强（LTP）缺陷和空间记忆障碍。值得注意的是，NMDAR变构激动剂D-cycloserine可逆转上述表型，而CA1区特异性回补野生型（非催化失活型）CMTR1能完全恢复突触可塑性。该研究首次阐明RNA表观修饰通过调控谷氨酸能突触影响认知功能，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

　　

在神经生物学领域，mRNA修饰如何调控高级认知功能始终是未解之谜。传统研究多聚焦于DNA和组蛋白修饰对神经可塑性的影响，而对RNA表观修饰——这一被称为"表观转录组学"的新兴领域——在脑功能中的作用知之甚少。特别是mRNA 5'端m⁷G帽结构后的2'-O-甲基化修饰，虽然已知其能增强翻译效率并逃逸免疫识别，但对其在成熟神经元中的生理功能仍缺乏系统认知。台湾省的研究团队在《Progress in Neurobiology》发表的研究，首次揭示了CMTR1介导的2'-O-甲基化通过调控NMDA受体信号通路影响记忆形成的分子机制。

研究采用条件性基因敲除（cKO）策略，分别构建了靶向前脑兴奋性神经元的CMTR1-cKO^Emx1和CMTR1-cKO^CaMK2小鼠模型。通过整合RNA测序、质谱分析和膜片钳记录等技术，系统解析了CMTR1缺失对突触功能的影响。

Transcriptomic and Proteomic Changes in Synapse-related Genes
转录组分析显示CMTR1缺失导致海马区1,023个基因差异表达，其中突触相关通路显著富集。质谱检测进一步证实NMDAR亚基（GluN1、GluN2A/B）蛋白水平降低，伴随突触后致密区（PSD）标志物PSD95和Shank1表达下降。

DISCUSSION
研究证实CMTR1通过其甲基转移酶活性维持NMDAR表达，其缺失导致受体膜定位减少和突触传递效能降低。值得注意的是，化学遗传学激活NMDAR或病毒介导的CA1区CMTR1回补均可挽救LTP缺陷，证明该调控具有区域特异性和酶活性依赖性。

这项研究的意义在于：首次建立RNA修饰-突触可塑性-认知功能的直接联系，为理解RNA表观修饰的生理功能提供范式转变。临床层面，CMTR1表达异常可能与阿尔茨海默病等认知障碍相关，其介导的RNA修饰通路或成为新型治疗靶点。正如作者指出，该发现"为理解表观转录调控在神经精神疾病中的作用开辟了新视角"。