尼莫地平通过激活抗凋亡通路选择性保护雪旺细胞和神经元免受顺铂毒性而不影响癌细胞

本研究针对顺铂(CIS)化疗引发的神经毒性副作用，探索了钙通道拮抗剂尼莫地平(NIMO)的神经保护作用。研究人员通过体外实验证实，NIMO预处理可使神经元和雪旺细胞在CIS作用下的死亡率降低23.6%-30.6%，同时激活AKT/CREB信号通路并上调LMO4蛋白表达，而对肺癌、舌鳞癌和卵巢癌细胞无保护作用。该发现为缓解化疗相关周围神经病变(CIPN)提供了新的干预策略，且不影响抗癌疗效。

　　

化疗药物顺铂(CIS)在抗击多种实体肿瘤的同时，常导致剂量限制性神经毒性，约30%-40%患者会出现化疗诱导周围神经病变(CIPN)，表现为肢体远端感觉异常和疼痛。这种神经损伤源于CIS破坏钙稳态、诱发氧化应激并激活凋亡通路，但目前缺乏特异性防护措施。更棘手的是，现有神经保护剂可能同时削弱抗癌效果。针对这一临床困境，德国马丁路德大学神经外科团队在《Scientific Reports》发表研究，揭示了钙通道拮抗剂尼莫地平(NIMO)的选择性保护机制。

研究采用LDH释放实验、PI染色和Western blot等技术，系统评估了NIMO对CIS处理的雪旺细胞(SW10)、神经元(RN33B)及三种癌细胞(A549/SAS/SKOV-3)的影响。通过检测AKT Ser⁴⁷³和CREB Ser¹³³磷酸化水平，解析了相关信号通路调控机制。

NIMO预处理的神经保护效应
LDH检测显示，20μM CIS使雪旺细胞和神经元死亡率分别达72.6%和66.1%，而20μM NIMO预处理可显著降低死亡率至50.4%和50.5%。PI染色证实NIMO能维持细胞形态完整性，使RN33B细胞凋亡率从83.4%降至46.5%。这种保护作用与AKT/CREB通路激活密切相关：Western blot显示NIMO逆转了CIS导致的p-AKT和p-CREB下调，同时上调了转录调控因子LMO4的表达——该蛋白已知通过调控兰尼碱受体(RyR2)维持钙稳态。

对癌细胞的差异化影响
在A549、SAS和SKOV-3癌细胞中，NIMO未显示保护作用，反而使SKOV-3细胞死亡率从8.1%增至14.3%。机制上，癌细胞中AKT基础磷酸化水平较高，NIMO未能进一步激活该通路；LMO4在癌细胞中持续低表达且不受NIMO调控，这与其在神经细胞中的反应形成鲜明对比。

分子机制解析
免疫印迹分析揭示，NIMO通过双重机制发挥神经保护：(1)作为L型电压门控钙通道(Cav1.2/Cav1.3)拮抗剂，缓解CIS引发的钙超载；(2)激活AKT-CREB-LMO4信号轴，上调抗凋亡因子。特别值得注意的是，LMO4作为钙敏感性转录共激活因子，其表达水平与细胞存活率呈正相关，在雪旺细胞中NIMO使LMO4蛋白水平较单纯CIS处理组提高1.8倍。

该研究首次阐明NIMO通过靶向钙信号通路实现细胞类型特异性保护，为临床防治CIPN提供了新思路。其重要意义在于：(1)证实NIMO不影响CIS的抗癌效果，甚至可能增强对某些癌细胞(如SKOV-3)的杀伤；(2)揭示LMO4可作为神经毒性的生物标志物；(3)为开发基于钙通道调节的联合化疗方案奠定理论基础。研究者建议后续探索NIMO静脉给药方案，以克服口服给药时可能加重的化疗相关性恶心呕吐(CINV)。这些发现对改善癌症患者生活质量具有重要临床价值。