基于模型引导的精准给药策略优化PNH患者依库珠单抗治疗：提升疗效与成本效益的创新研究

本研究针对罕见病阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者依库珠单抗(eculizumab)标准给药方案存在的个体差异大、成本高昂等问题，通过群体药代动力学/药效学(PK/PD)模型开发了新型个体化给药策略。结果显示，体重引导的负荷剂量可使99.9%患者在第7天实现补体抑制（CP活性<10%），治疗药物监测(TDM)维持方案可延长给药间隔至4周，显著提升患者友好度并降低16.2%药物成本。

　　

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种由PIGA基因突变导致补体系统异常激活的罕见血液病，患者需终身使用单价高达50万美元/年的补体C5抑制剂依库珠单抗(eculizumab)。然而，现行"一刀切"给药方案存在双重困境：标准诱导剂量600mg×4周仅使52%患者在第7天达到有效补体抑制，而固定双周900mg维持方案又导致部分患者药物过量。面对这一临床痛点，荷兰奈梅亨大学医学中心的研究团队通过创新性的模型引导精准给药研究，为优化PNH治疗提供了突破性解决方案。

研究团队整合了27例PNH患者的前瞻性观察数据和48例非典型溶血尿毒综合征(aHUS)患者的历史数据，采用非线性混合效应建模(NONMEM v7.5)构建了包含线性/非线性消除的双室PK模型。关键创新在于发现PNH患者较aHUS患者具有更稳定的药代动力学特征——前者清除率(CL)为0.163 L/day且无个体内变异(IOV)，而后者存在显著IOV(ω²=0.112)。通过蒙特卡洛模拟，团队开发出三大精准给药策略：1）体重分层负荷剂量(1200-2100mg)使99.9%患者实现早期补体抑制；2）基于TDM的维持方案可延长51%患者给药间隔至3-4周；3）固定月剂量方案(900-2700mg)在保持93%疗效同时显著减少输液次数。

研究结果部分揭示多项重要发现：在初始阶段，标准方案组第7天CP活性<10%的患者比例仅为52.0%，而体重调整方案组高达99.9%（

）。维持期TDM策略使47.9%患者可延长至3周给药，2.7%延长至4周，仅3.2%需增加剂量至1200mg双周。特别值得注意的是，月剂量方案中个体化调整组(基于CP活性)与标准方案药物成本相当(Δ-0.028%)，而固定体重组成本增加16.7%。

这项发表于《Clinical Pharmacokinetics》的研究具有三重里程碑意义：首次证实PNH患者较aHUS患者具有更稳定的PK特征，为TDM应用奠定理论基础；开发的体重-TDM双轨策略实现"增效不增费"的精准医疗目标；月剂量方案为即将上市的依库珠单抗生物类似物提供更具竞争力的用药选择。Mendy ter Avest等学者通过巧妙的模型引导药物开发(MIPD)方法，为罕见病高值药物的合理使用提供了可推广的范式。