全基因组关联与连锁分析揭示HRG基因常见变异与血浆组氨酸富含糖蛋白水平的关系

本研究针对血浆组氨酸富含糖蛋白(HRG)水平的高度遗传变异问题，通过全基因组关联分析(GWAS)和连锁分析，在1,152名健康同胞和2,304名爱尔兰裔人群中鉴定出HRG基因座的两个独立信号，解释了45%的HRG水平变异。研究发现HRG的狭义遗传力(h2)达69%，并通过体外表达实验验证了HRG错义变异不影响分泌。该成果为凝血接触途径调控和HRG相关疾病研究提供了重要遗传学依据。

　　

在人体复杂的凝血系统中，组氨酸富含糖蛋白(Histidine-Rich Glycoprotein, HRG)如同一位多面手，通过与多种血浆配体相互作用，参与凝血、免疫和血管生成等关键生理过程。特别值得注意的是，HRG通过抑制凝血因子XIIa(Factor XIIa)来调控接触途径(contact pathway)的凝血级联反应。然而，血浆HRG浓度存在显著个体差异，这种差异被认为具有高度遗传性，可能直接影响HRG的生物学功能。面对这一科学问题，研究人员开展了一项开创性的遗传学研究。

该研究团队设计了两阶段的实验方案。首先，他们建立了包含1,152名健康同胞和2,304名爱尔兰裔个体的两个独立队列，采用全基因组关联分析(GWAS)和元分析方法对欧洲人群亚组进行分析。随后，利用460个家系中的934名同胞进行连锁分析，以识别可能由罕见变异驱动的HRG水平变异信号。研究还通过体外表达实验验证了两个与HRG水平降低相关的错义变异的功能影响。

在"背景"部分，研究阐明了HRG作为多功能血浆蛋白的重要性，特别强调了其在凝血接触途径中的调控作用。研究人员指出，虽然HRG水平存在显著个体差异且具有高度遗传性，但其遗传基础尚不清楚。这为后续研究提供了充分的科学依据。

"结果"部分揭示了多项重要发现。研究发现HRG水平的狭义遗传力(h²)高达69%，表明遗传因素在HRG水平调控中起主导作用。通过GWAS元分析，研究人员在HRG基因座鉴定出两个独立信号，这些位于3号染色体的变异共同解释了45%的HRG水平变异。特别值得注意的是，体外表达实验证实，两个与HRG水平降低相关的HRG错义变异并不影响蛋白分泌过程。此外，连锁分析还发现了三个新的基因组区域与HRG水平差异相关。

在"结论"部分，研究团队强调，这项针对健康人群HRG水平变异的全基因组研究为循环HRG水平的遗传调控提供了新见解。这些发现不仅完善了我们对HRG生物学调控的理解，更为后续的共定位研究(colocalization studies)和孟德尔随机化分析(Mendelian randomization studies)提供了宝贵的数据资源。

这项发表在《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》的研究具有多重科学意义。首先，它首次系统阐明了HRG水平变异的遗传基础，为理解个体间凝血功能差异提供了分子解释。其次，鉴定出的遗传标记可能成为预测HRG相关疾病风险的潜在生物标志物。最后，研究建立的遗传学数据为后续探索HRG在凝血、免疫和血管生成中的精确作用机制奠定了基础。这些发现将推动HRG相关疾病的精准医疗发展，并为开发靶向HRG的治疗策略提供理论依据。