抗真菌剂氯咪巴唑（climbazole）经皮吸收特性研究：基于离体人皮肤模型的渗透动力学与代谢转化分析

针对欧盟列为急性毒物（Category 4）和内分泌干扰物的抗真菌剂氯咪巴唑（CBZ），本研究首次通过OECD指南标准化的离体人皮肤实验，测定其稳态通量（Jss 0.13 μg/cm2/h）、渗透系数（Kp 4.7×10-3 cm/h）及67%的皮肤代谢转化率，为职业暴露风险评估提供关键数据。

　　

抗真菌剂氯咪巴唑（climbazole, CBZ）作为个人护理产品和药品中的常见成分，近年来因其潜在健康风险引发广泛关注。欧盟将其归类为急性毒物（Category 4），欧洲化学品管理局（ECHA）更确认其具有环境内分泌干扰特性（Category 1），可能影响类固醇生成并导致生殖功能下降。然而，关于CBZ经皮吸收的系统性数据严重缺乏，特别是职业暴露场景下的风险评估缺乏关键参数支撑。这一问题在CBZ广泛应用于化妆品、兽药和工业生产的背景下显得尤为紧迫——工人可能在原料处理、产品配制等环节长期接触粉末状CBZ，但现有研究多聚焦消费者使用场景，且未测定稳态渗透参数。

为填补这一空白，研究人员开展了一项符合OECD指南（TG 428）的离体实验。研究采用新鲜切除的人腹部皮肤（来自6名25-60岁女性捐赠者），通过Franz扩散池系统，以4.1 μg/cm^{2 14}C标记CBZ水溶液（模拟职业暴露场景）进行20小时监测。实验创新性地结合放射性示踪、UPLC-MS代谢分析和分层胶带剥离技术，首次完整描绘CBZ的渗透动力学特征及皮肤代谢路径。

关键技术方法包括：1）使用Franz扩散池系统（1.76 cm²扩散面积）维持32°C皮肤表面温度；2）放射性标记示踪结合液闪计数定量渗透量；3）顺序胶带剥离（20层）和表皮-真皮分离技术定位皮肤滞留量；4）UPLC-放射性检测与质谱联用鉴定代谢产物；5）混合效应模型统计分析跨实验变异。

研究结果揭示：

1. 渗透动力学参数：CBZ呈现典型渗透延迟（滞后时间T_lag 2.61 h），稳态通量达0.13 μg/cm²/h，渗透系数K_p为4.7×10^-3 cm/h，按Kroes分类属中等偏低渗透性物质。
2. 剂量分布：20小时后57%给药量被吸收，12.5%滞留皮肤（其中44%位于角质层外层，真皮层占5.9%），28.5%可清除残留。
3. 代谢转化：67%吸收剂量被皮肤代谢为羟基化产物（OH-CBZ），经质谱鉴定为threo/erythro异构体，与动物血浆代谢物BAY g 5919结构相似。

讨论指出，相较于既往使用商业配方或冻存皮肤的研究，本工作首次在生理相关条件下获得CBZ的基础渗透参数。皮肤代谢的高比例（67%）尤其值得关注——虽然OH-CBZ的毒性尚未明确，但提示职业暴露可能导致不同于口服途径的代谢产物谱。研究数据直接支持ECHA关于完善职业暴露评估的建议，特别适用于粉末处理、开放式混合等高风险工序。

这项发表于《Regulatory Toxicology and Pharmacology》的研究为CBZ的风险管理提供了三项关键贡献：1）建立首个可预测不同暴露场景的渗透数学模型；2）揭示皮肤代谢在CBZ毒代动力学中的潜在作用；3）提出职业监测应优先关注制药、化妆品生产及兽医等领域的直接接触人群。未来研究需进一步阐明代谢产物的毒理学特性，并开发针对性的生物监测标志物。