综述：GPX4在乳腺癌中的双重作用：治疗抵抗机制与新型靶向治疗潜力

这篇综述系统阐述了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过调控铁死亡（ferroptosis）和氧化稳态，在乳腺癌（BC）进展与多模态治疗抵抗中的核心作用。文章重点解析了GPX4过表达如何通过抑制脂质过氧化、激活促生存信号通路导致化疗/放疗/内分泌治疗/免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药，并探讨了靶向GPX4的铁死亡诱导策略在逆转耐药中的临床前景。

　　

Abstract

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为细胞内关键的抗氧化酶，通过催化脂质过氧化物还原维持氧化稳态，其依赖谷胱甘肽的特性使其成为铁死亡的核心调控因子。近年研究发现，GPX4在乳腺癌（BC）中呈现显著异常表达，通过调节肿瘤细胞增殖、侵袭转移和干细胞特性促进BC进展。更关键的是，GPX4过表达会通过三重机制——抑制铁死亡、减轻氧化损伤、激活PI3K/AKT等促生存通路，导致BC对化疗、放疗、内分泌治疗、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）及靶向治疗敏感性降低。

GPX4的分子特征与促癌机制

GPX4通过将毒性脂质过氧化物（如4-HNE）转化为无害醇类，维持细胞膜稳定性。在BC中，GPX4基因扩增或Nrf2通路激活导致其过表达，进而： 1）通过减少ROS积累抑制caspase-3活化，阻断凋亡； 2）上调CD44⁺/CD24^-肿瘤干细胞比例，增强转移潜能； 3）激活GPX4-GSH轴保护线粒体功能，促进糖酵解（Warburg效应）。

多模态治疗抵抗的分子网络

• 化疗耐药：GPX4过表达使BC细胞对阿霉素/顺铂的IC₅₀值提升3-5倍，机制涉及降低药物诱导的脂质ROS爆发 • 放疗抵抗：GPX4通过修复辐射产生的脂质自由基，使BC细胞存活率提高60% • 内分泌治疗：GPX4与ERα形成正反馈环，他莫昔芬治疗中GPX4水平上升2.7倍 • 免疫治疗：GPX4^high肿瘤微环境显示CD8⁺ T细胞浸润减少，PD-L1表达上调

靶向干预策略

临床前研究显示，GPX4抑制剂RSL3与紫杉醇联用可使BC移植瘤体积缩小78%。铁死亡诱导剂（如Erastin）通过耗尽GSH间接抑制GPX4，与PARP抑制剂产生合成致死效应。基于GPX4-XCT通路设计的纳米递药系统正在开展I期临床试验。未来需解决GPX4抑制剂的选择性毒性问题，并探索生物标志物（如ACSL4表达）指导的精准治疗。