综述：NF-κB在炎症和癌症中的作用

这篇综述深入探讨了核因子κB（NF-κB）在免疫反应、慢性炎症和肿瘤发生中的双重角色。文章系统梳理了NF-κB通过经典（canonical）和非经典（noncanonical）通路调控炎症因子（如TNF-α、IL-6）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2、XIAP）的分子机制，并强调其在类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和多种癌症中的治疗靶点潜力。作者还分析了靶向IKKβ、RelA等关键节点的药物研发挑战。

　　

NF-κB信号通路的双面性
作为转录因子家族的核因子κB（NF-κB）包含RelA（p65）、RelB、c-Rel等成员，通过形成同源或异源二聚体调控基因表达。其激活受IκB抑制蛋白的调控，经典通路由TNF-α或LPS通过IKK复合物（IKKα/IKKβ/NEMO）触发，而非经典通路则由CD40、BAFF-R等受体通过NIK-IKKa轴激活。这两种通路共同调控着从免疫防御到细胞存活的广泛生理过程。

炎症中的矛盾角色
急性炎症中，NF-κB通过诱导TNF-α、IL-1β等细胞因子招募中性粒细胞和巨噬细胞清除病原体。但慢性激活会导致自身免疫疾病——例如在类风湿关节炎（RA）患者的滑膜细胞中，NF-κB持续驱动IL-6分泌；而在多发性硬化症（MS）模型中，c-Rel通过促进Th17分化加剧神经炎症。有趣的是，髓系细胞中IKKβ缺失反而会加重LPS诱导的败血症，揭示其抗炎功能的复杂性。

癌症发展的核心推手
肿瘤细胞劫持NF-κB实现生存优势：乳腺癌中RANK信号通过cyclin D1促进增殖；胰腺癌则利用NF-κB上调uPA促进转移。在肿瘤微环境（TME）中，NF-κB重编程CAF细胞分泌IL-8，并通过CXCL12招募免疫抑制性MDSC细胞。但矛盾的是，肝细胞特异性NF-κB缺失反而诱发肝癌，显示其组织特异性保护作用。

治疗策略与挑战
临床尝试包括：蛋白酶体抑制剂硼替佐米阻断IκBα降解，4-1BB-CAR-T通过非经典通路增强持久性。但IKKβ抑制剂因影响基础免疫而受限，未来需开发细胞特异性递送系统。硫唑嘌呤等老药新用也显示出通过抑制IKK调控炎症的潜力。

未解之谜
为何NF-κB在Treg细胞中同时维持免疫抑制和促炎转化？如何平衡靶向治疗对肿瘤微环境（TME）中DC细胞免疫激活的干扰？这些问题的解答将推动精准医疗的发展，使这个" master regulator"真正成为可驾驭的治疗靶标。