综述：Caspases作为程序性细胞死亡的主要调控因子：细胞凋亡、焦亡及其他

这篇综述系统阐述了半胱氨酸蛋白酶（caspases）在程序性细胞死亡（PCD）中的核心作用，涵盖细胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和铁死亡（ferroptosis）等通路。文章详细解析了caspases通过表观遗传调控、分子互作和翻译后修饰（PTMs）的精密调控机制，及其在癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病中的治疗潜力。特别强调了caspase-1/-3/-8等关键分子在亚细胞定位中的多功能性，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

　　

Caspases作为程序性细胞死亡的主要调控因子：细胞凋亡、焦亡及其他

引言

半胱氨酸蛋白酶（caspases）是一类进化保守的蛋白酶家族，通过特异性切割天冬氨酸残基底物，在程序性细胞死亡（PCD）中扮演核心角色。这些酶不仅维持细胞稳态，还参与发育、免疫应答和疾病防御等关键生理过程。从线虫到哺乳动物，caspases的功能高度保守，例如线虫CED-3与人类caspase-9的直系同源关系，凸显其在生命调控中的基础地位。

PCD中的caspases

细胞凋亡作为非炎症性PCD，通过外源性（caspase-8启动）和内源性（caspase-9/线粒体途径）通路执行。线粒体外膜通透化（MOMP）释放细胞色素c，与Apaf-1形成凋亡体激活caspase-9，进而激活效应caspase-3/-7，切割PARP等底物导致DNA断裂和核膜解体。

焦亡则由gasdermin家族（GSDMs）介导炎症性死亡。caspase-1/-4/-5/-11切割GSDMD产生N端片段（GSDMD-N），在质膜形成孔道释放IL-1β等炎症因子。有趣的是，caspase-3既能通过切割GSDME诱导焦亡，又能通过非经典位点（D87）切割GSDMD抑制该过程，展现双向调控。

坏死性凋亡依赖于RIPK1/RIPK3-MLKL轴，而caspase-8通过切割RIPK1（D324）和RIPK3（D328）抑制该通路。当caspase-8失活时，细胞死亡模式会向坏死性凋亡转换。

分子调控网络

多蛋白复合物是caspases激活的核心平台：

• FADDosome：Fas-FADD-caspase-8复合物启动外源性凋亡
• RIPoptosome：RIPK1-FADD-caspase-8调控凋亡/坏死性凋亡转换
• 炎症小体：NLRP3-ASC-caspase-1驱动焦亡
• 凋亡体：Apaf-1-细胞色素c-caspase-9激活内源性凋亡
• PIDDosome：PIDD-RAIDD-caspase-2参与DNA损伤应答

表观遗传调控

DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA共同塑造caspases表达谱：

• DNA甲基化：caspase-8启动子高甲基化与神经母细胞瘤和膀胱癌相关
• 组蛋白修饰：HDAC抑制剂通过增加H3K9乙酰化上调caspase-1/-3
• miRNAs：miR-15a通过靶向caspase-1调控结肠癌炎症反应

翻译后修饰

磷酸化：Aurora B对caspase-2（S384）的磷酸化抑制其促凋亡功能
泛素化：IAPs通过K48泛素化降解caspase-3/-7，而K63泛素化激活caspase-1
SUMO化：caspase-7/-8的SUMO化修饰影响核定位
ADP核糖化：细菌效应蛋白OspC3通过ADP核糖化抑制caspase-4/-11

亚细胞定位

• 线粒体：caspase-2在氧化应激时从线粒体释放诱导凋亡
• 内质网：caspase-12/-4响应ER应激，与阿尔茨海默病β淀粉样蛋白毒性相关
• 细胞核：SUMO化caspase-8参与DNA损伤修复

疾病关联

• 癌症：肝癌中caspase-2缺失导致基因组不稳定性，胶质瘤caspase-3抑制促进治疗抵抗
• 神经疾病：阿尔茨海默病caspase-4过表达促进神经炎症
• 心血管病：糖尿病心肌病中caspase-1通过NLRP3加剧心肌损伤
• 自身免疫病：类风湿关节炎caspase-3/GSDME轴驱动滑膜细胞焦亡

治疗前景

尽管泛caspase抑制剂（如Emricasan）因毒性限制临床转化，选择性抑制剂开发呈现新方向：

• Belnacasan（caspase-1抑制剂）在银屑病模型中显示抗炎效果
• M867（caspase-3抑制剂）增强肺癌放疗敏感性
• 靶向caspases表观调控（如PRMT5抑制剂GSK591）成为多发性骨髓瘤治疗新策略

展望

染色体共定位（如11号染色体上的caspase-1/-4/-5/-11/-12基因簇）提示协同调控可能。未来需结合单细胞测序和空间组学，解析caspases在亚细胞区室的底物特异性，为精准治疗提供新靶点。