基于计算机模拟的抗糖尿病化合物毒性、生物利用度及药代动力学特性预测研究

本研究针对现有抗糖尿病药物存在的副作用问题，通过计算机辅助技术对89种化合物进行系统性筛选。研究人员采用Molinspiration、pkCSM等在线工具预测ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，结合分子对接技术评估化合物与α-淀粉酶、DPP-4等靶点的相互作用。结果显示42种化合物符合Lipinski五规则，其中菊苣酸（chicoric acid）对SGLT-2表现出最佳结合活性（-8.9 kcal/mol），为开发高效低毒抗糖尿病药物提供新思路。

　　

糖尿病作为全球最严重的代谢性疾病之一，现有治疗药物如罗格列酮因心血管风险被FDA加注黑框警告，吡格列酮可能增加膀胱癌风险，凸显开发新型抗糖尿病药物的紧迫性。传统药物研发周期长、成本高，而计算机辅助药物设计（CADD）通过虚拟筛选可显著提升效率。

来自某研究机构的研究团队对89种抗糖尿病化合物展开系统性计算机模拟研究，通过多维度评估最终锁定菊苣酸等候选分子，相关成果发表于《In Silico Research in Biomedicine》。研究采用三大关键技术：1）使用Molinspiration和SwissADME预测药物相似性和Lipinski五规则（分子量≤500 Da、氢键供体<5等）；2）通过pkCSM分析AMES毒性、hERG抑制等安全性参数；3）采用ChimeraX 1.7.1进行分子对接，靶向α-淀粉酶（PDB:1-425）、DPP-4（UniProt:40-766）等5个关键蛋白。

【RESULTS】部分显示：1）药物相似性筛选：89种化合物中42种通过Lipinski五规则，66种无规则违反，其中菊苣酸虽违反2项规则（分子量474.37 Da、12个氢键受体），但展现出特殊潜力；2）毒性特征：32种化合物无AMES毒性，45种同时满足无肝毒性、无皮肤致敏等要求；3）分子对接：菊苣酸与SGLT-2结合能达-8.9 kcal/mol，形成11个氢键（涉及ARG-125、TYR-547等残基），而临床常用药阿卡波糖（acarbose）与α-葡萄糖苷酶结合能为-9.1 kcal/mol。

【DISCUSSION】强调菊苣酸的多靶点作用机制：除抑制SGLT-2外，还能与DPP-4（-8.5 kcal/mol）和α-淀粉酶（-8.1 kcal/mol）强效结合。与现有药物相比，该天然化合物在计算机模拟中未显示肝毒性或心脏毒性（hERG II抑制阴性）。研究创新性在于首次系统评估菊苣酸抗糖尿病潜力，其双咖啡酸结构可能通过增强氢键网络提高结合稳定性。该成果为开发兼具α-淀粉酶抑制和SGLT-2调节功能的多靶点药物提供理论依据，尤其对解决现有药物引发的体重增加和水肿问题具有临床意义。