综述：ASXL1、SRSF2和EZH2突变在骨髓增生异常肿瘤和急性髓系白血病染色质失调中的作用

这篇综述系统阐述了ASXL1、SRSF2和EZH2基因突变通过破坏组蛋白修饰（H2AK119ub/H3K27me3）和RNA剪接机制，驱动骨髓增生异常肿瘤（MDS）和急性髓系白血病（AML）发生的分子机制。作者强调这些突变作为不良预后标志物，与表观遗传调控异常（如PRC2/PR-DUB复合物功能失调）和剪接体缺陷（如EZH2 mRNA毒外显子插入）密切相关，并探讨了 Venetoclax联合去甲基化药物等新兴治疗策略的潜力。

　　

染色质和RNA剪接失调在白血病中的作用

染色质失调是MDS/AML的核心特征，由TET2、DNMT3A、ASXL1和EZH2等表观遗传调控因子突变驱动。这些基因突变频率在MDS中分别达23%、18.4%、18.2%和5.5%，通过破坏DNA甲基化（DNMT3A）与去甲基化（TET2）平衡，以及组蛋白修饰（H3K27me³/H2AK119ub）稳态，导致造血干细胞分化障碍。其中ASXL1作为PR-DUB复合物组分，通过去泛素化H2AK119ub拮抗PRC1介导的基因沉默，而EZH2则是PRC2催化亚基，负责H3K27三甲基化。

3沉默基因，ASXL1通过PR-DUB复合物去泛素化H2AK119ub拮抗该过程。'>

PR-DUB复合物：ASXL1突变的白血病发生机制

ASXL1突变（如G646Wfs）导致C端截短，虽丧失PHD结构域但意外增强PR-DUB活性。突变体通过抑制多聚泛素化降解，稳定与BAP1的相互作用，进而过度去除H2AK119ub，激活HOXA基因簇（如HOXA9），阻断造血干细胞终末分化。

突变体还表现出独特功能：①减少与PRC2互作，降低H3K27me³水平；②异常结合BRD4，通过P-TEFb促进RNA聚合酶II磷酸化，激活PRDM16等促癌基因；③破坏与NONO蛋白互作，抑制核旁斑（paraspeckle）形成，导致RNA剪接异常。

SRSF2和SF3B1突变：RNA剪接异常的白血病效应

SRSF2 P95H/L/R突变改变RRM结构域RNA结合特异性（从GGNG转向CCNG），诱导EZH2 mRNA毒外显子插入，触发无义介导的mRNA降解（NMD），使EZH2蛋白水平下降50%。类似地，SF3B1 K700E突变导致BRD9毒外显子异常剪接，破坏ncBAF染色质重塑复合体定位。

EZH2突变的双重作用

在淋巴瘤中，EZH2 Y646等SET结构域突变（GOF）增强H3K27me³催化活性；而在MDS/AML中，R690/D664突变（LOF）则削弱PRC2功能。这种表观遗传失调与ASXL1突变协同，通过HOXA基因去抑制共同促进白血病转化。

临床意义与治疗展望

ASXL1/SRSF2共突变患者总生存期显著缩短（图5），ELN-2022指南将其列为高危因素。当前策略包括：①Venetoclax联合去甲基化剂克服SRSF2突变不良预后；②CDK9抑制剂靶向ASXL1突变；③PRMT5抑制剂（如GSK3326595）通过干扰剪接因子甲基化展现潜在疗效。未来需开发直接靶向突变体蛋白（如稳定ASXL1-BAP1互作的小分子）或修复表观遗传失衡的精准疗法。

3缺失和Polycomb抑制功能丧失。'>