综述：慢性淋巴细胞白血病靶向治疗耐药性：临床与诊断实践的现状与展望

这篇综述系统阐述了慢性淋巴细胞白血病（CLL）中BTK抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂（BCL2i）的耐药机制，涵盖基因突变（如BTKC481S、BCL2Gly101Val）、非遗传性逃逸途径及诊断策略，为个体化治疗提供循证依据。

　　

BTK导向疗法的耐药机制

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的生存高度依赖B细胞受体（BcR）信号通路，其中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是关键节点。BTK抑制剂（BTKi）通过阻断该通路显著改善患者预后，但耐药性成为临床挑战。耐药变异主要分为三类：

1. 药物结合障碍型：如BTK^Cys481Ser（最常见），将共价结合转为可逆结合，恢复下游信号；
2. 激酶功能受损型：如BTK^Leu528Trp，通过支架新功能激活替代激酶（如HCK、ILK）；
3. 门控残基变异型：如BTK^Thr474Ile（类似CML的ABL1^Thr315Ile），增强激酶活性并降低抑制剂结合。

PLCG2获得性功能变异（如^Arg665Trp、^Ser707Tyr）常与BTK变异共存，通过上游信号超敏反应逃逸抑制。此外，约30%耐药患者无BTK/PLCG2变异，可能涉及NF-κB通路激活、8p缺失或微环境介导的免疫抑制（如IL-10上调BCL-X_L）。

共价与非共价BTK抑制剂的差异

• 共价BTKi：伊布替尼（ibrutinib）耐药以BTK^C481S为主；阿卡替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）则更多出现BTK^Thr474Ile或^Leu528Trp。
• 非共价BTKi：如匹妥布替尼（pirtobrutinib）可克服BTK^C481S，但55.5%进展患者出现激酶功能缺失变异（如^Leu528Trp），提示交叉耐药风险。

BCL2抑制剂的耐药格局

BCL2高表达是CLL的致命弱点，但长期使用venetoclax（BCL2i）可诱发以下逃逸机制：

1. BCL2结合位点变异：如^Gly101Val通过空间位阻降低药物亲和力，^Asp103Tyr直接干扰Venetoclax结合；
2. 替代抗凋亡蛋白上调：MCL1、BCL-X_L过表达（表观调控或基因扩增）；
3. TP53功能缺失：削弱线粒体凋亡的二次放大效应，导致亚致死逃逸。

值得注意的是，BCL2i可能诱发造血系统BAX突变克隆，虽临床意义未明，但需与肿瘤变异鉴别。

诊断与临床决策

检测方法：

• NGS（灵敏度1-5% VAF）覆盖BTK/PLCG2/BCL2全编码区，富集CD19⁺细胞可提高低负荷样本检出率；
• 多部位采样（外周血/淋巴结）避免克隆异质性漏检。

临床启示：

• 初治前无需检测（原发耐药罕见）；
• 进展时检出BTK^Thr474Ile或^Leu528Trp提示避免换用非共价BTKi；
• BCL2变异患者再挑战venetoclax可能无效，需转向联合方案（如BTKi+CD20单抗）。

未来方向

PROTACs（如NX-5948）通过降解BTK蛋白克服变异耐药，早期试验显示对既往BTKi/BCL2i失败患者有效。此外，BCL2双靶点抑制剂（如sonrotoclax）可抑制venetoclax耐药突变，为复发难治CLL提供新选择。

综上，理解耐药生物学、优化检测技术及开发迭代药物是突破CLL治疗瓶颈的关键。