肺部早期协调免疫应答对有效控制SARS-CoV-2复制的关键作用

本研究通过恒河猴模型揭示了混合免疫背景下，双价疫苗加强接种和Omicron XBB.1.5再感染激发的黏膜免疫特征。研究发现肺部CD69+CD103+组织驻留记忆T细胞（TRM）与单核细胞浸润的协同作用是控制病毒复制的关键，为下一代黏膜疫苗设计提供了理论依据。

　　

随着SARS-CoV-2变异株的不断涌现，疫苗诱导的免疫保护效果面临严峻挑战。尽管人群通过自然感染和疫苗接种建立了混合免疫（hybrid immunity），但针对Omicron变异株的突破性感染仍频繁发生。这引发了一个关键科学问题：在已有免疫基础的个体中，何种免疫机制能有效控制高度变异的病毒再感染？

瑞典卡罗林斯卡医学院的Karin Loré团队在《Nature Communications》发表的研究给出了重要答案。该研究创新性地利用具有混合免疫背景的恒河猴模型，系统评估了双价疫苗（WA-1/BA.5）加强接种后对Omicron XBB.1.5的防御机制。研究发现，传统血清抗体水平并不能完全预测保护效果，而肺部早期免疫细胞的快速募集和组织驻留记忆T细胞的激活，才是阻止病毒复制的决定性因素。

研究采用多组学技术方法：通过假病毒中和实验评估抗体广度；流式细胞术检测B细胞和T细胞亚群；竞争性ELISA解析抗体表位偏好性；支气管肺泡灌洗（BAL）动态监测呼吸道免疫细胞浸润；以及qPCR定量上下呼吸道病毒载量。12只先前接受过Novavax蛋白疫苗和WA-1/P.1感染的恒河猴，在末次暴露10个月后接受双价加强免疫，6个月后进行XBB.1.5攻毒实验。

Bivalent COVID-19 immunization of hybrid immune rhesus macaques

双价加强主要扩增交叉反应性B细胞：通过双S蛋白（WA-1/BA.5）探针策略发现，加强免疫后WA-1⁺和WA-1/BA.5双阳性记忆B细胞显著增加，但BA.5特异性新生B细胞应答有限。中和抗体对BA.4/5的提升幅度（10倍）高于WA-1（3倍），但对XBB.1.5的中和能力仍较弱。

Omicron XBB.1.5 infection is mild in animals with pre-existing immunity

再感染呈现上呼吸道倾向性：与原始株不同，XBB.1.5在鼻腔的复制率（10/15阳性）显著高于肺部（7/15）。但所有动物均在14天内清除病毒，且病毒载量（10³-10⁴ copies/sample）比原始感染研究低3-5个数量级。

Limited boosting of peripheral immune responses upon XBB.1.5 infection

外周免疫应答提升有限：感染后血清中和抗体仅对BA.4/5有2倍提升，而WA-1反应维持稳定。竞争ELISA显示仅4只动物产生BA.5 RBD特异性新生抗体，且均伴有BAL病毒复制证据。

Increased mucosal responses after immunization and infection

黏膜抗体呈现独立应答特征：BAL中WA-1中和抗体在感染后迅速升高，增幅（8倍）显著高于血清（1.5倍），提示局部浆细胞的再激活。S特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞仅在呼吸道扩张，血液中未见明显变化。

Coordinated early immune response in the respiratory tract after SARS-CoV-2 infection

早期免疫协调决定保护效果：完全抑制病毒复制的"保护组"（8/15）在感染第4天即表现出BAL中BA.5特异性IgG（p=0.02）和单核细胞（p=0.008）的显著增加。稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）显示，BAL免疫参数对保护状态的区分贡献率达78%。

Expansion of tissue-resident memory T cells after reinfection in protected animals

TRM细胞是核心保护介质：保护组在再感染两周后，BAL中S特异性CD8⁺ TRM细胞频率较感染组高3倍（p=0.004）。这些细胞高表达CD69/CD103，低表达CCR7，呈现典型组织驻留表型。值得注意的是，肌注疫苗未能诱导TRM，其扩增仅发生在自然感染后。

这项研究揭示了混合免疫背景下三大关键发现：首先，双价疫苗主要通过扩增交叉反应性B细胞增强保护，而非诱导变异株特异性新生应答；其次，血清抗体水平与黏膜保护相关性有限，打破了传统中和抗体作为唯一保护标志物的认知；最重要的是，阐明了肺部TRM细胞与先天免疫细胞（单核细胞）的时空协同是阻断病毒复制的"第一道防线"。这些发现为下一代疫苗开发指明了方向——通过黏膜递送策略诱导呼吸道常驻免疫，可能比单纯提高血清抗体滴度更能有效预防变异株感染。研究也提示，在Omicron流行时代，疫苗评估体系需要纳入黏膜免疫参数，以更准确地预测保护效果。